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研究成果

公開日:2018.03.14

脳卒中発症に関わる22の新しい遺伝的変異を同定
-52万人のゲノム解析により脳卒中の病態を解明する新たな情報を発見-

研究成果 医歯薬学

 理化学研究所(理研)統合生命医科学研究センターの久保充明副センター長、統計解析研究チームの鎌谷洋一郎チームリーダー、大阪大学大学院医学系研究科遺伝統計学の岡田随象教授および九州大学大学院医学研究院衛生・公衆衛生学分野の二宮利治教授、秦淳准教授らの国際共同研究グループは「MEGASTROKEコンソーシアム」の一員として、世界中から集めた52万人規模の遺伝情報を用いてゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、22の新規座位(遺伝的変異)を含む32の脳卒中に影響する座位を同定しました。
 脳卒中は世界で2番目に死亡者が多い疾患です。脳卒中は大きく虚血性(脳梗塞)と出血性(脳出血、くも膜下出血)に分かれ、脳梗塞はさらにアテローム血栓性脳梗塞、心原性脳梗塞、ラクナ梗塞などの亜型に分類されます。しかし、発症の分子レベルのメカニズムはいまだにあまり分かっておらず、新しい治療法の開発が進んでいません。
 今回、国際共同研究グループは、欧州系、南北アメリカ系、アジア系、アフリカ系、そしてオーストラリア系の集団に、バイオバンク・ジャパンと久山町研究が収集した日本人集団を加えた、6万7,000人の脳卒中患者を含む52万人規模のゲノム解析を行いました。その結果、22の新規座位を含む32の脳卒中に影響する座位を同定しました。22の新規座位には、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳梗塞、ラクナ梗塞の三つの亜型に関連する座位も含まれていました。同定した32座位を詳しく観察すると、心房細動、虚血性心疾患、静脈塞栓症の遺伝子、さらに脳卒中の危険因子である高血圧や脂質異常症(高コレステロール血症)関連の遺伝子も含まれていました。これは、これらの疾患や危険因子が、部分的に同じ遺伝子を経由して脳卒中の発症メカニズムに寄与していることを示しています。また、同定した座位に含まれる脳卒中に関連する遺伝子群と既存の治療薬の標的遺伝子とを照合するゲノム創薬解析の結果、脳卒中に関連する遺伝子群は、脳卒中患者の急性期治療や脳梗塞の予防治療に用いられる治療薬と、特に強い結びつきを持つことを明らかにしました。
 本成果は、今後のオーダーメイド医療の実現につながる礎を築くものです。同定した薬剤ターゲット候補は今後、直接的な治療につながると期待できます。
 本研究成果は、国際科学雑誌『Nature Genetics』に掲載されるのに先立ち、オンライン版(3月12日付け:日本時間3月13日)に掲載されました。

図1:52万人規模のゲノムワイド関連解析(GWAS)の結果
横軸は常染色体上の今回調べた遺伝的変異の位置を示し、縦軸は関連の強さを表す。下は今回同定した32の座位が、脳卒中の各亜型とどのように関連しているかを色で示した。赤字は今回新たに見つかった22座位、黒字は既報の座位を示す。

図2:脳卒中と関連する32の遺伝子領域と血管系疾患やリスク因子とのオーバーラップ
(A)血管系疾患やリスク因子のGWASにおいて、脳卒中32座位のそれぞれとの関連。丸の大きさは関連の強さを表す。
(B)オーバーラップする座位についてのベン図。

図3:脳卒中における疾患ゲノム情報と疾患治療薬のつながり
今回同定した32の座位に含まれる脳卒中に関連する遺伝子群と既存の治療薬の標的遺伝子の関連を解析した結果。脳卒中リスクSNP(一塩基多型)およびリスク遺伝子が、脳卒中の治療(血栓溶解療法)や予防(抗凝固療法)に使われている治療薬の標的遺伝子と強く結びついていることが明らかになった。

研究者からひとこと

 本研究成果で行ったGWASは、脳卒中の遺伝的リスク因子を解明する研究としては世界最大規模です。また、今回同定した新規の22座位を含む32の脳卒中関連座位は、今後の、脳卒中治療における遺伝子情報を用いたオーダーメイド医療の実現の礎を築くものです。
 今後、さまざまな血管系疾患と血管リスク因子との関連性をゲノムを軸として読み解くことで、血管系疾患全体に対して、システム的にアプローチをすることが可能になると考えられます。また、今回、疾患ゲノム解析の結果から薬剤ターゲット候補を同定したことで、ゲノム解析結果が治療薬の決定といった形で直接的に脳卒中の診療へと役立つ可能性が期待できます。

研究に関するお問い合わせ先

医学研究院 教授 二宮 利治
医学研究院 准教授 秦 淳
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