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研究成果

公開日:2017.01.10

アトピー性皮膚炎発症に関わる痒み物質の産生に重要なタンパク質を発見
-新しい痒み治療薬の開発に期待-

研究成果 医歯薬学

 九州大学生体防御医学研究所の福井宣規主幹教授、大学院医学研究院の古江増隆教授、大学院4年生の山村和彦らの研究グループは、アトピー性皮膚炎における痒み惹起物質であるIL-31の産生に、EPAS1というタンパク質が重要な役割を演じることを世界に先駆けて発見し、その作用機序を解明しました。
 アトピー性皮膚炎は国民の7~15%が罹患している国民病であり、「痒み」に伴い生活の質が著しく損なわれることから、その対策は急務となっています。IL-31は、アトピー性皮膚炎発症に重要な痒み物質で、主にヘルパーT細胞から産生されますが、その産生制御機構は不明でした。研究グループは、DOCK8という分子を欠損した患者さんが重篤なアトピー性皮膚炎を発症することに着目し、このタンパク質の機能を解析しました。その結果、DOCK8が発現できないように遺伝子操作したマウスでは、IL-31の産生が著しく亢進し、重篤な皮膚炎を自然発症することを見いだしました。さらにそのメカニズムを詳細に解析したところ、DOCK8の下流でEPAS1が作動し、IL-31産生を誘導していることを突き止めました。IL-31産生におけるEPAS1の重要性は、アトピー性皮膚炎患者さんにおいても確認できました。このためEPAS1は、アトピー性皮膚炎の痒みを根元から断つための新たな創薬標的になることが期待されます。
 本研究成果は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の革新的先端研究開発支援事業インキュベートタイプ(LEAP)および創薬基盤推進研究事業、厚生労働科学研究委託費の成果で、2017年1月9日(月)午前10時(英国時間)に英国科学雑誌「Nature Communications」に掲載されました。

(図1)DOCK8欠損AND Tgマウスは血清IL-31の上昇を伴うアトピー様皮膚炎を自然発症する
A: DOCK8欠損AND Tgマウス(写真右)は、掻破行動を伴う重篤な皮膚炎を自然発症する。
B: DOCK8欠損AND Tgマウスでは、血清IL-31が異常高値を示す。
C: DOCK8欠損AND TgマウスのヘルパーT細胞を抗原で刺激すると、大量のIL-31が産生される。

(図2)EPAS1は、アトピー性皮膚炎患者さんのIL-31産生にも重要である
A: アトピー性皮膚炎患者さんの血清では、IL-31が高値を示す。
B: アトピー性皮膚炎患者さんのヘルパーT細胞は、刺激に伴い大量のIL-31を産生する。
C: アトピー性皮膚炎患者さんのヘルパーT細胞におけるIL-31の産生は、EPAS1に依存している。

(図3)IL-31の産生と痒み発症メカニズムの模式図
IL-31はアトピー性皮膚炎における痒み惹起物質であり、その受容体は感覚を司る脊髄後根神経節に発現している。アトピー性皮膚炎患者さんでは、皮膚に多くのヘルパーT細胞が浸潤しており、これらは刺激に応じて大量のIL-31(黄色丸)を産生する。このIL-31産生はEPAS1に依存しており、EPAS1はSP1という分子と協調して、IL-31の遺伝子発現を誘導する。EPAS1は細胞質から核に移行して機能するが、DOCK8はMST1という分子を介して、EPAS1の核への移行を抑制している。このため、DOCK8を欠損した細胞では、EPAS1の核移行が亢進し、IL-31の産生誘導が起こる。

研究者からひとこと

 アトピー性皮膚炎の病態を解明したいという私達の思いが、ようやく実を結びました。新しい治療薬の開発につながることを期待し、今後さらに研究を進めて参ります。

研究に関するお問い合わせ先

生体防御医学研究所 教授 福井 宣規
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