肝臓から腸ができる！

• 肝細胞は単層培養下で脱分化(※1)しますが、その詳細は不明です。

• 肝細胞脱分化の実態とそのメカニズムを解明し、さらに肝細胞が腸上皮細胞への分化能を有するという未知の能力を発見しました。
• ［肝臓学」の理解が深まることで、関連疾患の研究や治療への貢献が期待されます。

　肝細胞は肝臓で重要な役割を担っていますが、培養するとすぐに機能を失い、肝前駆細胞様の細胞へ脱分化します。このユニークな特徴は40年以上も前から知られていますが、「脱分化」とは一体どういう状態なのか、そしてそのメカニズムや脱分化した肝細胞（dedifferentiated hepatocyte: dediHep）の特性はどういったものなのか、という疑問に対する明確な答えは得られておりません。
　九州大学生体防御医学研究所の鈴木淳史教授、三浦静助教らの研究グループは、同研究所の大川恭行教授との共同研究により、培養下における肝細胞脱分化の実態とそのメカニズムの解明、並びに肝細胞が腸上皮細胞への分化能を有するという未知の能力の発見に至りました。本研究では、鈴木教授らが以前の研究で開発した肝前駆細胞専用の細胞培養系を用いて成体マウス肝細胞の脱分化について研究を行いました。その結果、Hippoシグナル伝達経路(※2)の阻害が肝細胞の脱分化には必須であり、肝細胞は上皮細胞と間葉系細胞のハイブリッド状態になることで脱分化状態を維持し、間葉系細胞マーカーであるビメンチン依存的に増殖を行うことが判明しました。肝細胞の脱分化によって生まれたdediHepは、三次元浮遊培養下で凝集体を形成することで成熟肝細胞へ再分化し、高チロシン血症1型(※3)モデルマウスの肝臓へそれらを移植すると肝臓組織を再構築することが可能でした。また、dediHepは三次元マトリゲル培養下で腸上皮オルガノイド(※4)を形成し、大腸炎モデルマウスの大腸へそれらを移植すると大腸上皮組織を再構築できることも判明しました。
　肝細胞が有するこの驚くべき可塑性の発見は、肝臓の全容を理解するための「肝臓学」の発展に貢献するだけでなく、腸上皮化生などの関連疾患の研究や治療に役立つと期待されます。本研究成果は、2024年5月15日(水)午後6時(日本時間)に英国科学雑誌『Nature Communications』に掲載されました。

(※1) 細胞の分化と脱分化
細胞がある特定の形状や機能を獲得することを分化といい、それらを失って未分化状態になることを脱分化といいます。

(※2) Hippoシグナル伝達経路
細胞増殖や細胞死を調節することで臓器・組織のサイズを制御するシグナル伝達経路。

(※3) 高チロシン血症1型
フマリルアセト酢酸ヒドラーゼを欠損することで発症する遺伝性疾患であり、肝臓や腎臓の機能障害をもたらします。

(※4) オルガノイド
主に三次元培養下で細胞を培養することで形成される、臓器や組織を模した構造体。

掲載誌：Nature Communications
タイトル：Hepatocytes differentiate into intestinal epithelial cells through a hybrid epithelial/mesenchymal cell state in culture
著者名：Shizuka Miura, Kenichi Horisawa, Tokuko Iwamori, Satoshi Tsujino, Kazuya Inoue, Satsuki Karasawa, Junpei Yamamoto, Yasuyuki Ohkawa, Sayaka Sekiya, Atsushi Suzuki
DOI：10.1038/s41467-024-47869-2

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生体防御医学研究所 鈴木 淳史　教授