ほ乳類神経幹細胞が変化するメカニズムを明らかに 〜学習記憶・認知機能改善に向け、飛躍的な医療発展に期待〜

　九州大学大学院医学研究院の佐野坂司特任助教（当時、現：慶應義塾大学医学部助教）・今村拓也准教授・中島欽一教授らの研究グループは、同研究院の伊藤隆司教授・三浦史仁講師らとの共同研究により、神経幹細胞（※1）の性質が変化するメカニズムを明らかにしました。
　神経幹細胞は、脳・神経系を構成する主要な3つの細胞（ニューロン・アストロサイト・オリゴデンドロサイト）を全て産み出します。近年、神経幹細胞は幼いうちに消えて無くなるもの、という従来説は覆り、この幹細胞は大人になった脳にも存在し、学習記憶能力や認知機能の維持などに強く関与することが分かってきました。しかし、脳を発達させるために、神経幹細胞が変化するメカニズムの詳細は不明でした。今回、マウスモデルを用いて、脳を発達させるため必須であるDNAメチル化（※2）と呼ばれる神経幹細胞のゲノム修飾（遺伝子のスイッチON・OFFを司るゲノムであるエピゲノム（※3））に着目することで、脳の神経幹細胞が変化する3つのステップ（遺伝子スイッチON・OFFの移り変わり）を網羅的に明らかにすることに成功しました（図1）。
　本研究成果は、学習記憶能力や認知機能をゲノムから根本的に制御する基礎を明らかにしたものであり、これにより、今後の分子標的医療へ向けた飛躍的な発展が期待できます。
　本成果は、2017年9月19日（火）12時（米国東部標準時（夏時間））に、国際学術雑誌「Cell Reports」のオンライン版に掲載されました。

図1：脳の発達に伴うDNAメチル化変化と、関連する重要転写因子（※4）群。
2つの情報を組み合わせることで、脳の発達における神経幹細胞内の遺伝子スイッチのダイナミックな切り替えが3回起こることが明らかとなった。

図2
脳における順序だった細胞の産生。神経幹細胞がニューロンをまず産み出し、その後、アストロサイト・オリゴデンドロサイトを産み出す。

図3
神経幹細胞における転写因子NFIによるDNA脱メチル化。ニューロンのみ産生できる発達初期からグリアを産生できる発達後期への移行のステップにおいて、最も脱メチル化を受ける配列近傍に認められるモチーフを左上に示した。この配列はNFIによる特異的な結合がよく知られており、実際に、PBAT法により得た全ゲノムDNA脱メチル化領域における配列出現頻度が高いことがわかる（プロット図）。さらに、図には示さないが、発達初期神経幹細胞内NFIレベルを人為的に高めるとDNA脱メチル化が誘導できることも、該当領域の一部について明らかにした。