自閉症における抗肥満メカニズムを解明 －肥満症の新たな治療法開発に期待－

　九州大学生体防御医学研究所の中山敬一主幹教授と名古屋市立大学薬学研究科の喜多泰之助教・白根道子教授、金沢大学医薬保健研究域医学系の西山正章教授らの研究グループは、自閉症の原因たんぱく質であるCHD8が、脂肪分化や脂肪細胞における脂肪滴の蓄積に非常に重要な役割を持つことを発見しました。
　CHD8は、自閉症患者において最も変異率の高い遺伝子です。CHD8遺伝子に変異を持つ自閉症では、コミュニケーション異常や固執傾向といった自閉症特有の症状の他に、痩せ型の人が多いという特徴が報告されています。このことから、CHD8たんぱく質が神経発生だけではなく、代謝機能や脂肪分化にも重要な機能を有していることが示唆されてきましたが、その具体的なメカニズムは謎のままでした。このたび本研究グループは、脂肪幹細胞特異的にCHD8遺伝子を欠損させたマウスを新たに作成し、このマウスでは脂肪分化や脂肪滴の蓄積が抑制されていることを発見しました。また、脂肪細胞におけるCHD8の機能をトランスオミクス解析という新技術によって調べたところ、CHD8はC/EBPβという脂肪細胞分化に重要なたんぱく質と協調して、脂肪分化や脂肪滴の蓄積に関わる脂肪関連遺伝子の発現を調節していることが分かりました。さらに、マウスのCHD8遺伝子を人工的に欠損させると、高脂肪餌を食べても太りにくくなることが分かりました。
　これらの結果は、脂肪組織において特異的にCHD8を抑制することにより、肥満を治療できる可能性を示すものです。本研究成果は、2018年5月15日（火）午前11時（米国東部時間）に米国科学雑誌「Cell Reports」で公開されました。なお、用語解説は別紙を参照。

［参考図］CHD8は脂肪分化を調節する

図１　CHD8のクロマチンリモデリング活性
染色体（クロマチン）は、DNAがヒストンというタンパク質に巻きついた構造（ヌクレオソーム）が、高度に折りたたまれて収納されたものです。CHD8は、この染色体の構造を変化させるクロマチンリモデリング活性を有しており、様々な遺伝子の発現を調節しています。

図3　CHD8欠損脂肪幹細胞では脂肪分化が障害される
脂肪幹細胞は、脂肪組織の中にごく少量存在しています。正常の脂肪幹細胞は、脂肪分化刺激によって成熟脂肪細胞へと分化し、細胞内に脂肪が蓄積（脂肪滴）します。一方、CHD8欠損脂肪幹細胞は、脂肪細胞への分化が完全に阻害され、脂肪滴が形成されません。