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研究成果

公開日:2018.12.25

免疫の司令塔、樹状細胞の代謝・活性化における重要な経路を発見
-卵アレルギーや自己免疫疾患の創薬開発への新たな方向性-

研究成果 医歯薬学

 九州大学医学研究院臨床検査医学分野の康東天教授、後藤和人助教らの研究グループは、九州大学生体防御医学研究所の福井宣規主幹教授らの研究グループと共同で、免疫細胞の司令塔である樹状細胞の代謝・活性化を制御する分子の一つとしてp32という遺伝子を同定しました。さらに、卵アレルギーの病態モデルマウスを用いて、p32遺伝子の欠損やピルビン酸デハイドロゲナーゼという酵素の阻害剤であるCPI-613という化合物が卵アレルギーの病態を軽減する可能性があることを示唆しました。
 樹状細胞はラルフ・スタインマン博士(2011年ノーベル生理学・医学賞受賞)により発見され、免疫細胞の司令塔として機能することが明らかにされつつあります。この樹状細胞は、病原体に対する免疫応答のみならず、過剰な免疫応答を抑制する免疫寛容にも関与しているため、アレルギー性疾患や自己免疫疾患への関連が指摘されています。特に食物アレルギーは、厚生労働省の推定によれば、全人口の1~2%(乳児に限定すると約10%)に何らかの食物アレルギーを持っているものと推定されていますが、これまでに有用な治療法が見いだせていないのが現状です。
 研究グループは、ミトコンドリアに局在したんぱく質の翻訳や代謝を制御する分子の一つであるp32に着目し、樹状細胞の代謝・活性化におけるミトコンドリアを介する経路の一つを明らかにしました。その代謝経路の中で特にピルビン酸デヒドロゲナーゼという酵素がミトコンドリア内でのクエン酸合成や樹状細胞の活性化に重要な因子であることがわかりました。ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤であるCPI-613という低分子化合物は、樹状細胞の活性化を阻害しました。さらに、この阻害剤はマウスの卵白アルブミンを用いた卵アレルギーの病態モデルにおいて、p32部分欠損マウスと同様に卵白アルブミンに対する抗体産生量を減少させました。これらの結果により、p32やピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害は、卵アレルギーを含むアレルギー性疾患の創薬開発につながることが期待されます。
 本研究は、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金(16K19196、18K11077、26860512、25893162、18H07417、15H04764、24590387、17H01550、25253041)・武田科学振興財団などの支援を受けており、2018年11月13日(米国東部時間)に科学誌「Cell Reports」のオンライン版で公開されました。

(参考図)樹状細胞の活性化における分子・代謝メカニズム

研究者からひとこと

本研究成果により、p32・ピルビン酸デハイドロゲナーゼ・クエン酸が樹状細胞の活性化における重要な分子・代謝産物であることを見いだすことができました。さらに、低分子化合物のCPI-613が卵アレルギーなどのアレルギー性疾患の新たな創薬につながることを見いだすことができました。

論文情報

Mitochondrial p32/C1qbp Is a Critical Regulator of Dendritic Cell Metabolism and Maturation ,Cell Reports,
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.057

研究に関するお問い合わせ先

医学研究院 教授 康 東天
九州大学病院 助教 後藤 和人
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