マウスの行動の性差は活性酸素による酸化ヌクレオチドの蓄積が原因である －男女それぞれの特性に注目した病気の予防や治療法の開発に期待－

　動物の脳機能や行動には性差がありますが、その原因やメカニズムはよくわかっていません。九州大学生体防御医学研究所の中別府雄作主幹教授と春山直樹大学院生（現九州大学病院　医員）らの研究グループは、ゲノムへの酸化塩基8-オキソグアニン (8-oxoG）の蓄積を防ぐ8-oxo-dGTP分解酵素（MTH1）と8-oxoG DNAグリコシラーゼ（OGG1）の両者を欠損するTO-DKOマウスと野生型マウスを用いて、その行動や認知機能への加齢の影響を雌雄のマウスで比較解析しました。その結果、野生型マウスでは雌が生涯を通して雄よりも２倍程度高い自発運動量を示し、雌雄マウスともに性成熟後は加齢にともなって活動量が低下することがわかりました。ところが、TO-DKO雌マウスでは中・老年期でも自発運動※量が高いレベルのまま維持されていました。詳細な解析から、MTH1とOGG1が欠損すると野生型マウスと比べて雌マウスにおいてのみ海馬と側脳室下帯の神経前駆細胞の核ゲノムに8-oxoGが蓄積し、新生神経細胞がアポトーシスに陥ることを発見しました。側脳室下帯で生まれた新生神経細胞は脳内を移動して自発運動を抑制する脳の特定部位（大カレハ島）へ供給されますが、TO-DKO雌マウスではこの大カレハ島が顕著に萎縮し、自発運動量が高いレベルのまま維持されていました。また、TO-DKO雌マウスでは海馬歯状回も萎縮し、軽度の認知機能障害が認められました。一方、ヒトMTH1を雌マウスで高発現させると、8-oxoGの蓄積が抑制されて活動量が低下することから、ヌクレオチドプール中のdGTPが酸化されて生じた8-oxo-dGTPが神経前駆細胞のゲノムに取り込まれ、アポトーシスを引き起こすことが明らかになりました。これらの結果は、雌マウスの神経前駆細胞にはそのヌクレオチドプール中のdGTPが酸化されやすい細胞内環境が存在することを示しています。しかし、そのような環境下でもMTH1とOGG1が神経前駆細胞のゲノムに8-oxoGが高度に蓄積するのを抑えることで正常な脳機能が維持されていることがわかりました。本研究は日本学術振興会科学研究費(22221004, 15K15085, 17H013914)の支援を受けて行われ、2019年4月23日にProgress in Neurobiology誌にOnline公開されました。

（図1）TO-DKO雌マウスの神経前駆細胞は核のゲノム中に8-oxoG（茶色）を高度に蓄積する。側脳室下帯で生まれた神経細胞は側坐核近傍の大カレハ島へ移動し、自発運動を抑制的に制御する。

（図2）TO-DKO雌マウスは活動性が高い。