世界初、細胞内外の環境変化・酸化ストレスへの生体防御応答システムはペルオキシソーム形成因子Pex14 のリン酸化が担うことを発見

　細胞内小器官ペルオキシソーム（※1）の形成を担うペルオキシンPex14 がリン酸化による修飾を受けることは、酵母から哺乳動物細胞系において広く示されていましたが、その生理的な役割は長年にわたり全く不明のままでした。
　九州大学生体防御医学研究所の藤木幸夫特任教授（研究当時）と基幹教育院の田村茂彦教授らの研究グループは、細胞周期の中でも特に分裂期特異的にヒトPex14 のSer232 がリン酸化されることを見出し、このリン酸化によってペルオキシソーム移行シグナル1 型受容体によるカタラーゼ輸送能が低下するとともに細胞質（サイトゾル）でのカタラーゼを増加させることで活性酸素種（※2）に対する防御メカニズムとして働くことを明らかにしました。すなわち、核膜が消失した分裂期ではカタラーゼを介したDNA の活性酸素種からの保護など、Pex14 のリン酸化修飾は他のオルガネラと協調して細胞恒常性を維持するために重要な役割を果たすことを発見しました（図1）(Yamashita et al., J. Cell Biol.)。
　また、上記の成果とほぼ同時に、藤木特任教授（研究当時）と大学院理学研究院の奥本寛治助教らの研究グループは、過酸化水素などの酸化ストレスもPex14 のリン酸化を誘導し、カタラーゼの輸送を選択的に抑制することを見出しました。つまり、Pex14 のリン酸化がサイトゾル局在性カタラーゼの増加をもたらすという細胞の酸化ストレス耐性戦略を発見しました（下図参照）(Okumoto et al., eLife) 。
　本研究の成果は、細胞のストレス毒性に対するペルオキシソームの抗ストレス機能の解明に繋がるだけでなく、活性酸素種が関与する病気や老化の進行等に対する今後の治療法開発や創薬研究への展開が大きく期待されます。

（左）間期（定常時）では、カタラーゼはPex5 とPex14 の働きによりペルオキシソーム内へ輸送される。
（右）細胞分裂期や酸化ストレス時ではPex14 のリン酸化によりカタラーゼの輸送が抑制される。その結果、サイトゾル中のカタラーゼ量が増加することで、分裂期における酸化ストレスに伴う細胞の傷害を低減させる。同様の機構が酸化ストレスへの曝露によっても誘導される。

研究者からひとこと

Pex14 がリン酸化修飾を受けることの役割と意義を２つの異なる研究アプローチからよう やく解明することができ、カタラーゼによる細胞恒常性の維持メカニズムの解明に大きな一 歩を踏み出すことができたと考えています。（藤木）

• 本研究についての詳細はこちら

用語解説

（※1） ペルオキシソーム ペルオキシソームはほぼ全ての真核生物に存在する細胞内小器官（オルガネラ）である。ペルオキシ ソームは生体の生存に必須である。ペルオキシソーム形成に必須な因子（PEX遺伝子）の障害は、重篤 な代謝異常症であるペルオキシソーム形成不全症を発症することが知られている。ペルオキシソームは 極長鎖脂肪酸のβ酸化分解、エーテル型リン脂質やドコサヘキサエン酸（DHA）、胆汁酸の生合成など 多様な代謝機能を有する。カタラーゼはペルオキシソーム内に存在する主要酵素であり、ペルオキシソ ーム内で産生される過酸化水素（Hydrogen peroxide: H2O2）を分解する。最近私たちは、カタラーゼの 細胞内局在制御を介して細胞の抗酸化ストレス応答にも関与することを明らかにしている（Hosoi et al., J. Cell Biol. 2017; Dubreuil et al., Cell Reports 2020; Abe et al., J. Biol. Chem. 2020）。

（※2） 活性酸素種 活性酸素種（ROS：reactive oxygen species）は、反応性の高い酸素種の総称で、本研究で研究対象 とした過酸化水素をはじめとして、スーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、一重項酸素などが含まれ る。生体内でのおもな活性酸素の発生源はミトコンドリアであり、酸素を消費してATPを産生する際に 活性酸素種を副次的に産生する。生体内には活性酸素種を消去する抗酸化機構が存在するが、それらの 抗酸化作用を上回った活性酸素種が“酸化ストレス”と総称されるストレス毒性を発揮する。過剰な活 性酸素種はタンパク質や脂質、DNA、RNA、糖質などの生体成分を酸化修飾することで、様々な生理機能 の低下、疾病の発症や進行、老化の亢進につながると考えられている。

論文情報

Authors : Yamashita, K., Tamura, S., Honsho, S., Yada, H., Yagita, Y., Kosako, H., and Fujiki, Y*. (*, Corresponding author)
T i t l e: Mitotic phosphorylation of Pex14p regulates peroxisomal import machinery
Journal: Journal of Cell Biology (2020) （2020 年8 月26 日電子版)
D O I: 10.1083/jcb.202001003

Authors : Okumoto, K., El Shermely, M., Natsui, M., Kosako, H., Natsuyama, R., Marutani, T., and Fujiki, Y*. (*, Corresponding author)
T i t l e: The peroxisome counteracts oxidative stresses by suppressing catalase import via Pex14 phosphorylation
Journal: eLife （2020 年8 月24 日電子版)
D O I: 10.7554/eLife.55896

研究に関するお問い合わせ先

田村茂彦　基幹教育院　教授
奥本寛治　理学研究院　助教