Research Results 研究成果
九州大学生体防御医学研究所の福井宣規 主幹教授、宇留野武人 准教授、國村和史 特任助教、同大学大学院医学系学府の上加世田泰久大学院生らの研究グループは、同大学大学院医学研究院の古江増隆 教授、東京大学大学院薬学系研究科の金井求 教授の研究グループとの共同研究により、アトピー性皮膚炎の主要な痒み惹起物質であるIL-31の産生を抑制する低分子化合物を世界に先駆けて開発しました。
アトピー性皮膚炎は国民の7~15%が罹患している国民病であり、痒みに伴い生活の質が著しく損なわれることから、その対策は急務となっています。IL-31は、アトピー性皮膚炎発症に重要な痒み物質で、主にヘルパーT細胞から産生されます。研究グループはこれまでに、DOCK8という分子がないヒトやマウスにおいてIL-31の産生が亢進し、重篤なアトピー性皮膚炎を自然発症することに着目し、そのヘルパーT細胞で発現する遺伝子を解析することで、IL-31の産生にEPAS1という転写因子が重要な役割を演じることを明らかにしました。
そこで今回、EPAS1-IL-31経路を標的とした化合物スクリーニングを実施し、DOCK8欠損マウスのヘルパーT細胞におけるIL-31産生を選択的に抑制する化合物として、IPHBAを発見しました。IPHBAは低酸素応答や他のサイトカインの産生には影響を与えませんが、IPHBAをマウスに経口投与すると、IL-31を産生するヘルパーT細胞の移入による引っ掻き行動が抑制されました。同様のIL-31選択的な抑制効果は、アトピー性皮膚炎患者さん由来のヘルパーT細胞においても認められました。そこで、約200の類縁化合物を新たに合成し、構造活性相関を検討することで、IPHBAより薬効の強い化合物の開発に成功しました。
本研究成果は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の革新的先端研究開発支援事業(CREST及びLEAP)の成果で、2021年4月2日(金)に米国科学雑誌「Journal of Allergy and Clinical Immunology」に掲載されました。