人工知能であらゆる疾患の治療薬を見つける方法を開発

　九州大学生体防御医学研究所の中山 敬一 主幹教授、米国ハーバードメディカルスクール・システム生物学部門の清水秀幸リサーチフェロー、北海道大学人獣共通感染症国際共同研究所の澤 洋文 教授の研究グループは、疾患の原因となるタンパク質のアミノ酸配列（※1）のみから、そのタンパク質を狙った治療薬を見つけ出す方法を開発しました。

　生体のさまざまな現象は遺伝子の設計図をもとに作られたタンパク質が担っています。疾患の原因となるタンパク質の立体構造が分かれば、そのタンパク質に対する治療薬を探すこともできますが、現在でもタンパク質の多くはその構造が分かっておらず、そのことが創薬における一つの壁になっていました。

　本研究グループはこの問題を解決するため、タンパク質の立体構造を全く使わずに、より容易に入手できるタンパク質のアミノ酸配列のみから治療薬候補を高速に見つけ出す人工知能、LIGHTHOUSE（“灯台”の意）を開発しました。がんや感染症、生活習慣病といったさまざまな疾患の治療薬をLIGHTHOUSEに予測させ、その予測を実験で検証したところ、新たな抗がん剤や抗菌薬を見つけることができました。さらに新型コロナウイルスについても、国内で深刻な感染状況を引き起こしているデルタ株を含め多くの変異株の治療に有望な化合物を見出しました。

　今回の成果は、これまでの創薬研究の進め方を大きく変える可能性を秘めているものであり、より迅速に薬を開発することができるようになると期待されます。
　本研究成果は、2021年9月27日（月）（日本時間）にbioRxivで公開されました。

＜研究の背景と経緯＞
　医学研究の成果を患者さんに還元できるようになるまで時間がかかる大きな原因の一つは、有望な治療標的タンパク質に対する薬をつくることが現在の技術でも簡単ではないことがあげられます。分子量500以下の小分子化合物 （※2）に限定しても、10⁶⁰もの化合物が存在すると言われており、その中から薬を見つけ出すのは時間・コスト・労力が大きくかかってしまいます。スーパーコンピューター (スパコン) を使ったドッキングシミュレーション （※3）など、コンピューターによる予測法も提案されていますが、たくさんの計算リソースが必要な上、ドッキングシミュレーションの前提となるタンパク質の立体構造はその多くが未知のままです。近年盛んに研究されている人工知能を使う創薬研究も発表されていましたが、それらのほとんどはコンピューターシミュレーションのみの解析であり、実際に新しい薬を見つけ出したわけではありませんでした。
　そこで本研究グループは、さまざまな病気の治療薬を見つけ出すことができる汎用的な人工知能の開発と、実際の治療薬の発見を目的に研究を開始しました。 

＜研究の内容＞
　大規模な国際プロジェクトから得られたSTITCHデータ (100万以上の化合物-タンパク質ペアのデータ) を人工知能の訓練に使いました。人工知能に学習させるには、化合物もタンパク質も、何らかの数値ベクトルに変換しなくてはなりません。化合物は、その結合様式も加味した上で、グラフとして表現した後にMPNN（※4）にて数値ベクトルに変換しました。タンパク側は、アミノ酸配列をそれぞれ特徴が異なる3つの方法 (CNN, AAC, Transformer, ※5) で数値ベクトルに変換しました。化合物とタンパクの数値ベクトルを足し合わせ、さらに一連の演算をすることで、最終的にその化合物が「どれくらい薬らしいか」を表す数値が得られるような仕組みです。我々はこの手法をLead Identification with GrapH-ensemble network for arbitrary Targets by Harnessing Only Underlying primary SEquence、省略してLIGHTHOUSE（“灯台”の意）と命名しました。
　次に、LIGHTHOUSEを使ってがんの悪性化に関わる酵素PPAT (※6)と呼ばれるタンパク質を抑制する化合物を探索しました。PPATをノックダウン (※7)するとさまざまながんの進行を食い止めることができることは知られていますが、PPATの立体構造は未だ解明されておらず、PPATの阻害剤もありません。そこで我々は、ZINCデータセット (※8)に登録されている10億近い化合物をLIGHTHOUSEを用いて探索し、発見した最も有望な化合物を調べることで、世界で初めてPPAT阻害活性がある化合物を見つけることに成功しました。PPATはあらゆるがんの悪性化に関わっていることを考えると、この化合物は多くのがん患者さんに有効である可能性があります。
　さらに、我々は新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の治療に有望な化合物をLIGHTHOUSEで予測し、エトキシゾラミドというすでに緑内障治療薬や利尿薬(※9)などとして本邦で承認されている化合物を見出しました。ヒト培養細胞を用いた感染実験において、エトキシゾラミドは新型コロナウイルスの感染を抑え、元々の新型コロナウイルスだけでなくデルタ株を含めさまざまな変異ウイルスから細胞を保護する働きがあることを確かめました。

＜今後の展開と治療応用への期待＞
　新型コロナウイルスに対しては、LIGHTHOUSEが予測したエトキシゾラミドをリード化合物(※10)とし、その派生化合物を探索することで、より効能の高い治療薬の開発につながると示唆されます。またLIGHTHOUSEはアミノ酸配列さえあれば治療薬候補を見つけることができるため、さまざまな魅力的な治療標的タンパクに対する創薬を大きく加速させることが期待されます。

＜用語解説＞
（※1）タンパク質のアミノ酸配列: タンパク質は、20種類のアミノ酸の組み合わせでできています。そのアミノ酸を端から順に並べたものを、タンパク質のアミノ酸配列といいます。これに対して、生体内ではタンパク質は複雑に折りたたまれており、その構造のことを立体構造といいます。アミノ酸配列に比べて立体構造は解明することがずっと難しく、多くのタンパク質の立体構造は未知です。（※2）小分子化合物: 小さな分子量 (目安として500未満)の化合物を小分子化合物といい、現在流通している薬の多くはこの小分子化合物のカテゴリーに分類されます。
（※3）ドッキングシミュレーション: タンパク質の立体構造をもとに、コンピューター上で仮想の化合物がそのタンパクに結合するかをシミュレーションすることです。
（※4） MPNN: Message Passing Neural Networksの略で、ここでは化合物の元素をノード (頂点)、化学結合をエッジ (頂点間の線) とみなした図形 (グラフ) とし、そのグラフの情報を処理し統合しています。
（※5）CNN, AAC, Transformer: タンパク質を数値ベクトルに変換するための手法で、それぞれ「近隣のアミノ酸」、「物理化学的性質」、「遠くのアミノ酸」の情報をうまく反映させた数値ベクトルが得られます。
（※6）PPAT: phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferaseという名前の酵素で、細胞増殖時に必要なDNAの材料の合成に関わっています。PPAT高発現 (たくさんある状態) だと、DNAもたくさん作られ、がん細胞の増殖にとって有利になります。
（※7）ノックダウン: 目的の遺伝子の量を実験的に減らす技術です。ノックダウン法はとても有用な方法ですが、あくまでも研究目的であり、患者さんに使うことはできません。そのため、ノックダウンと同じ効果がある、PPAT阻害剤が熱望されていましたが、立体構造が不明だということもあって、既存の方法ではこれまで開発できていませんでした。
（※8）ZINCデータセット: 全世界のさまざまな試薬メーカーが取り扱う、購入可能な化合物を集めたデータセットです。
（※9）緑内障治療薬や利尿薬: 緑内障は眼の中の圧力 (眼圧) が高くなって起こる病気です。利尿薬は腎臓に働いて尿の排出量を増やす薬です。
（※10）リード化合物: 改良の余地があるもののそれなりに良い活性を持つ化合物のことです。創薬においては最初から素晴らしい化合物を見つけ出すことは稀で、ほとんどのケースではリード化合物をなんとか見つけ出し、それが見つかった後にリード化合物に関連した化合物を調べて、より効能の高い薬にしていくという手順をとります。

論文情報

注意：論文はプレプリントでピュアレビュー（査読）前であり、今後内容が修正される可能性があります。

謝辞
本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。

科学研究費補助金・特別推進研究
研究課題名：「幹細胞における細胞周期の制御と代謝系との連関に関する総合的研究」
研究代表者：中山 敬一（九州大学 生体防御医学研究所　主幹教授）
研究期間：平成30年4月～令和5年3月 

科学研究費補助金・若手研究
研究課題名：「胃がん・大腸がんのユニバーサル予後予測法の開発とその治療応用」
研究代表者：清水 秀幸（九州大学 生体防御医学研究所　学術研究員）
研究期間：平成31年4月～令和3年3月

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研究に関するお問い合わせ先

生体防御医学研究所　中山 敬一　主幹教授