口腔特有の腫瘍・エナメル上皮腫の腫瘍形成機構を解明！

　エナメル上皮腫は歯原性腫瘍の中で最も発生頻度が高く、100万人あたり約0.5人が新たに診断されています。エナメル上皮腫は歯原性上皮由来の良性腫瘍ですが、再発したり、しばしば広範に顎骨吸収を呈するため、臨床的にも重要な腫瘍として考えられています。しかし、その病因は不明でした。最近、エナメル上皮腫においてBRAF V600E変異に依存したMAPKシグナル（※1）が異常に活性化していることが報告されましたが、細胞増殖や顎骨吸収における機能は不明です。
　九州大学大学院歯学研究院の藤井慎介講師、清島保教授、自見英治郎教授らの研究グループは、低分子量Gタンパク質ADP-ribosylation factor (ARF)-like 4c（ARL4C）がエナメル上皮腫に高発現しており、その発現がエナメル上皮腫の腫瘍細胞増殖および破骨細胞（※2）形成を促進することを発見しました。
　ヒトエナメル上皮腫の病理組織標本においてARL4Cを認識する抗体を用いて免疫染色を行ったところ、 73%の症例においてARL4Cがエナメル上皮腫細胞特異的に染色されました。これまで、ARL4CはMAPKシグナルにより発現制御され、各種の癌において腫瘍形成を促進することが報告されています。そこで、BRAF V600E変異を有するエナメル上皮腫細胞株を用いた検討したところ、ARL4Cの発現はBRAF V600E-MAPKに依存しておらず、RAF1-MAPKに依存していることを見出しました。この結果から、エナメル上皮腫において、BRAF V600E-MAPKシグナルだけでなく、RAF1-MAPK-ARL4Cシグナルが活性化していると考えられました。また、ARL4Cの発現はエナメル上皮腫の腫瘍細胞増殖に必要でした。次に、エナメル上皮腫細胞がARL4Cを発現している病理組織標本において、多数の破骨細胞が認められました。そこで、マウス骨芽細胞と骨髄細胞の初代培養にエナメル上皮腫細胞を共存培養したところ、エナメル上皮腫細胞におけるARL4Cの発現量に依存して破骨細胞様細胞が形成されました。以上の結果より、エナメル上皮腫におけるRAF1-MAPKシグナル依存性のARL4Cの発現はエナメル上皮腫の腫瘍細胞増殖と破骨細胞形成に必要であることが示唆されました。
　本研究は、JSPS科学研究費(JP20K09906、JP20K10096)、公益財団法人福岡県すこやか健康事業団の支援を受け実施されました。また、本研究成果は、英国病理学会学術雑誌The Journal of Pathologyで令和３年10月8日（金）にオンライン公開されました。

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歯学研究院　藤井　慎介　講師