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DNA複製へのスイッチ、鍵は何?

 
―細胞増殖へ進むか止まるか、正常な細胞とがん細胞の違いを発見―

公開日:2021.11.19

 

研究成果 Life & Health Physics & Chemistry

研究成果のポイント

  • DNA複製開始に必要な複製開始複合体※1、MCM(ミニクロモソーム・メンテナンス)※2のダブル六量体形成にヒストン修飾※3が関与
  • ヒト細胞では細胞周期※4G1期※5の進行に伴いMCM六量体がシングルからダブルの状態に変化
  • 正常細胞ではMCMのシングル六量体の時間が長いが、ダブル六量体になると一定時間を経てDNA複製へ進行
  • 癌細胞と正常細胞のMCMタンパク質の状態の違いから、癌細胞を標的とした創薬への応用に期待

 大阪大学大学院生命機能研究科の林陽子特任助教(常勤)、平岡泰教授らの研究グループは、G1期の複製開始複合体MCM複合体の形成がヒストン修飾の変化によって制御されることを世界で初めて明らかにしました。
 細胞が増殖するためには、DNAが複製される必要があります。DNAを複製する時期は、S期、その前の準備の期間は、G1期と呼ばれます。G1期は、細胞増殖のために複製期に進行するか、そのまま細胞周期の進行を停止するかを決める重要な時期です。MCM複合体はDNA複製を行う際にDNAのねじれを解く役割があり、S期の開始までには(つまり、G1期の終了までに)クロマチン※6上でMCM複合体の六量体単体(シングル)から六量体が2つ連結した状態(ダブル)に遷移することが知られていました。しかしながら、G1期の長い(〜数十時間)ヒト細胞において、どのような過程を経てダブル六量体が形成されるのかは不明でした。
 今回、ヒト細胞ではG1期に進行したばかりの初期には、MCMはシングル六量体の状態にあり、S期が始まる3~4時間前(G1期後期)になって初めてダブル六量体を形成することが分かりました(図1)。また、この変化に先行して、ヒストンH4K20※7におけるヒストンメチル化修飾※8がモノメチル化からジ・トリメチル化へ転換することが必須であることが分かりました。細胞周期の長い細胞では、MCMはシングル六量体の状態で留まることから、MCMの状態変化はDNA複製への進行過程を反映するものであり、細胞増殖の理解に繋がる重要な発見と言えます。
 本研究成果は、イギリス科学誌「Nucleic Acids Research」に、11月19日(金)9時(日本時間)に公開されました。

図1 MCMの変化とヒストン修飾MCMタンパク質は複製期が始まる前までにダブル六量体を形成する必要がある。G1期におけるシングル六量体からダブル六量体の変化には、ヒストンH4K20修飾のモノメチル化(me1)からジ・トリメチル化(me2・me3)への転換が必須であることがわかった。

論文情報

タイトル:
著者名:
Yoko Hayashi-Takanaka(1), Yuichiro Hayashi(2), Yasuhiro Hirano(1), Atsuko Miyawaki-Kuwakado(3), Yasuyuki Ohkawa(3), Chikashi Obuse(4), Hiroshi Kimura(5), Tokuko Haraguchi(1) and Yasushi Hiraoka(1)
(1)大阪大学大学院生命機能研究科
(2)関西医科大学
(3)九州大学生体防御医学研究所
(4)大阪大学大学院理学研究科
(5)東京工業大学科学技術創成研究院 
掲載誌:
Nucleic Acids Research
DOI:
https://doi.org/10.1093/nar/gkab1068

研究に関するお問い合わせ先

生体防御医学研究所 大川 恭行 教授