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ステロイド関連大腿骨頭壊死症の発生に関わる遺伝子を同定

 
~病態解明の突破口に~

公開日:2021.12.01

 

研究成果 Life & Health

 理化学研究所(理研)生命医科学研究センターゲノム解析応用研究チームの末次弘征客員研究員(九州大学医学部整形外科学教室)、寺尾知可史チームリーダー、骨関節疾患研究チームの池川志郎チームリーダー、福岡大学医学部整形外科学教室の山本卓明教授らの共同研究グループ※を中心とする特発性大腿骨頭壊死症調査研究班[1]は、日本人と韓国人合わせて約13万人からなるアジア人集団の遺伝情報を用いてゲノムワイド関連解析(GWAS)[2]を行い、「全身性エリテマトーデス(SLE)[3]患者に伴うステロイド関連大腿骨頭壊死症(S-ONFH)」の発生に関わる疾患感受性領域[4]を新たに3カ所同定しました。
 本研究成果は、自己免疫疾患[5]の一つであるSLEの患者に伴うS-ONFHの病態の解明や治療法の開発につながると期待できます。
 S-ONFHは、ステロイド[6]を服用している人に何らかの原因により大腿骨頭に虚血性の骨梗塞[7]が生じる疾患です。ステロイドを服用する基礎疾患としてはSLEが最も多いとされていますが、服用していても大腿骨頭壊死症が発生しない人もおり、その違いは遺伝因子によると考えられています。
 今回、共同研究グループは韓国の研究グループと協力し、アジア人集団(SLE患者でS-ONFHを発生している人784人、対照群13万2603人)において大規模GWASのメタ解析[8]を行いました。この解析は単一の基礎疾患を背景としたS-ONFHの研究コホート(集団)としては世界最大です。解析の結果、SLE患者に伴うS-ONFH発生に関わる新たな三つの疾患感受性領域を同定し、そのうち二つはそれぞれ脂質代謝、血管での発現を介してS-ONFHの発生に関与することが分かりました。
 本研究は、科学雑誌『Human Molecular Genetics』オンライン版(12月1日付:日本時間12月1日)に掲載されました。

日本人におけるSLE患者でS-ONFHを発生している人と対照群のGWASの結果

今後の展開

 本研究では、疾患感受性遺伝子を三つ同定しました。そのうちMIR4293は脂質代謝、NAALAD2は血管での発現を介してS-ONFHの発生に関与する可能性が示されました。今後、分子生物学的にこれらの遺伝子についてS-ONFHとの関連が明らかにされれば、病態解明や治療薬の開発につながると期待できます。 
 また、今回用いたGWASのデザインは、疾患内での合併症の有無を比較する関連解析において、検出力不足を解決できる非常に有用なアプローチであると考えられます。

用語解説

[1] 特発性大腿骨頭壊死症調査研究班
福岡大学医学部整形外科学教室の山本卓明教授らを中心とする大腿骨頭壊死症の専門医で構成された特発性大腿骨頭壊死症の研究グループ(Japanese Research Committee on Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head)。

[2] ゲノムワイド関連解析(GWAS)
疾患の感受性遺伝子を見つける方法の一つ。ヒトのゲノム全体を網羅する遺伝子多型を用いて、疾患を持つ群と疾患を持たない群とで遺伝子多型の頻度に差があるかどうかを統計学的に検定する方法。検定の結果得られた P値(偶然にそのようなことが起こる確率)が低いほど相関が高いと判定できる。GWASは、Genome-Wide Association Studyの略。

[3] 全身性エリテマトーデス(SLE)
何らかの原因により自己抗体が産生され、皮膚・関節・脳・腎臓・肺・血管をはじめとする全身の臓器が障害され、多彩な臨床症状を呈する病気。

[4] 疾患感受性領域、疾患感受性遺伝子座、疾患感受性SNP
疾患の発症に関連している染色体上の領域、遺伝子座、SNPのこと。

[5] 自己免疫疾患
本来は、外来から侵入してくる全ての異物から生体を守るはずの免疫システムが異常を来し、誤って自分自身の細胞や組織を攻撃してしまう疾患。

[6] ステロイド
副腎皮質ホルモンの一つで、免疫反応を抑えたり炎症を鎮めたりするのによく使用されている薬剤。

[7] 骨梗塞
骨の血流が途絶し、骨が壊死する病態。

[8] メタ解析
独立して行われた複数の研究の統計解析結果を合算する統計学的手法。

論文情報

タイトル:
著者名:
Hiroyuki Suetsugu, Kwangwoo Kim, Takuaki Yamamoto, So-Young Bang, Yuma Sakamoto, Jung-Min Shin, Nobuhiko Sugano, Ji Soong Kim, Masaya Mukai, Yeon-Kyung Lee, Koichiro Ohmura, Dae Jin Park, Daisuke Takahashi, Ga-Young Ahn, Kohei Karino, Young-Chang Kwon, Tomoya Miyamura, Jihye Kim, Junichi Nakamura, Goro Motomura, Takeshi Kuroda, Hiroaki Niiro, Takeshi Miyamoto, Tsutomu Takeuchi, Katsunori Ikari, Koichi Amano, Yoshifumi Tada, Ken Yamaji, Masato Shimizu, Takashi Atsumi, Taisuke Seki, Yoshiya Tanaka, Toshikazu Kubo, Ryo Hisada, Tomokazu Yoshioka, Mihoko Yamazaki, Tamon Kabata, Tomomichi Kajino, Yoichi Ohta, Takahiro Okawa, Yohei Naito, Ayumi Kaneuji, Yuji Yasunaga, Kenji Ohzono, Kohei Tomizuka, Masaru Koido, Koichi Matsuda, Yukinori Okada, Akari Suzuki, Bong-Jo Kim, Yuta Kochi, Hye-Soon Lee, Shiro Ikegawa, Sang-Cheol Bae, Chikashi Terao
掲載誌:
Human Molecular Genetics 
DOI:
10.1093/hmg/ddab306 

研究に関するお問い合わせ先

九州大学医学部整形外科学教室 末次 弘征 研究員