アルツハイマー病の発症にDNA修復酵素であるMUTYHが関与

　アルツハイマー病(AD)は、不可逆的な進行性の脳疾患で、記憶や思考能力がゆっくりと障害され、最終的には日常生活の最も単純な作業を行う能力さえも失われる病気です。米国では、510万人もの人がADに罹患しているとされています。ADの主要なリスク因子の1つとして酸化ストレスがあげられますが、酸化ストレスがどのようにADの発病過程に関与しているのかは明らかになっていませんでした。
　九州大学大学院医学系学府博士課程の水野裕理大学院生と同大学生体防御医学研究所の中別府雄作主幹教授のグループは、DNA修復酵素であるMUTYH(※1)がミクログリアの活性化を引き起こすことでアルツハイマー病（AD）の発症に関与することを明らかにしました。
　本研究グループは、酸化ストレスによってDNA中に生じたグアニン塩基の酸化体、8-オキソグアニン（※2）に誤って対合したアデニンを除去修復する酵素であるMUTYHの遺伝子欠損をAppNL-G-F/NL-G-FノックインADモデルマウスに導入し、行動、病理、遺伝子発現および神経新生に及ぼすMUTYH欠損の影響を解析しました。AppNL-G-F/NL-G-FノックインADモデルマウスとは、アミロイド前駆タンパク質（APP）（※3）を過剰発現することなくヒト化したアミロイドβ（※4）を産生するマウスのことです。MUTYHの欠損は、AppNL-G-F/NL-G-Fマウスにおけるミクログリオーシス（※5）を軽減するとともに記憶障害を改善しました。遺伝子発現プロファイリングから、MUTYHはADの発病過程においてミクログリアの応答経路に関与し、疾患関連ミクログリアの貪食活性（※6）に寄与することが強く示唆されました。MUTYHの欠損が海馬神経新生（※7）の障害を回復させ、さらに記憶障害も改善することを明らかにしました。また、MUTYHは、ヒト海馬にも発現しており、AD患者で発現が増加することも明らかにしました。MUTYHは、ADの発症前段階において神経新生の低下をともなってミクログリオーシスを誘導することで記憶障害を引き起こし、さらにMUTYH欠損がADの発症を抑えることからMUTYHはADの新たな治療標的と考えられます。
　最近、糖尿病治療薬のグリメピリドなどがMUTYHタンパク質の分解を引き起こすことが報告されましたが（※8）、今回の発見は、糖尿病の治療薬でADの発症や進展をコントロールできることを示しており、ADの効果的な治療法の開発が期待されます。本研究は2021年12月21日に「Oxidative Medicine and Cellular Longevity誌」にOnline公開されました。

(※1) MUTYH: DNA中に溜まった8-oxoGに対して誤って取り込まれ対合したアデニンを切り出す修復酵素 （アデニンDNAグリコシラーゼ）。

(※2) 8-オキソグアニン:全ての核酸塩基の中でグアニンは活性酸素によってもっとも酸化されやすく、その酸化体は8-オキソグアニン (8-oxoG）と呼ばれています。8-oxoGはシトシンに加えてアデニンと塩基対を形成する性質をもつため、ゲノムに蓄積すると突然変異や細胞死の原因となります。

(※3) アミロイド前駆タンパク質（APP）：APPは、多くの組織で発現している膜タンパク質で、神経細胞のシナプスに濃縮されている。APPの機能は未知であるが、シナプス形成、神経可塑性、抗菌活性、鉄排出の調節などに関わるとされている。APPのカルボキシ末端側の一部がβおよびγセクレターゼ（タンパク質分解酵素）によって切断されて、40個前後のアミノ酸残基からなるアミロイドβ（Aβ）ペプチド（Aβ40やAβ42）が生成される。

(※4) ヒト化アミロイドβ: マウスのアミロイドβ配列中の３つのアミノ酸（G676, F681およびR684）をヒトアミロイドβ（R676, Y681およびH684）と同じアミノ酸に置き換えたもの。

(※5) ミクログリオーシス：正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺に集まってくる。このような活性化ミクログリアは、活性酸素や炎症物質を産生し、神経炎症を増悪することが知られている。また、活性化ミクログリアは貪食能も亢進しており、正常な神経細胞なども貪食することが指摘されている。このような細胞障害性のミクログリアの増生をミクログリオーシスと呼ぶ。

(※6) 貪食活性：貪食（どんしょく）とは、体内の細胞が不必要なものを取り込み、消化し、分解する作用である。貪食する対象は、アポトーシス（プログラムされた細胞死）によって死滅した細胞、体内に侵入した異物や病原体、がん化した自己の細胞等である。貪食作用（食作用、ファゴサイトーシスともいう）とも呼ばれ、生体の細胞性免疫に深い関わりを持つ。このような働きを持つ細胞は貪食細胞や食細胞と呼ばれる。脳ではミクログリアが主要な貪食細胞で、病的に活性化されると障害を受けていない神経細胞なども貪食するために、神経変性の原因の１つとなる。

(※7) 神経新生：神経幹細胞や前駆細胞から新たな神経細胞が分化する生理現象。胚や胎児期に最も活性化し、脳の形成や発達に重要な役割を果たす。成長するにつれて神経発生量は減少していくが、海馬や脳室下帯では成熟後も続くことが確認されており、記憶の形成に重要である。

(※8) 参考文献：A. Mazouzi, F. Battistini, S. C. Moser, J. Ferreira da Silva, M. Wiedner, M. Owusu, C. H. Lardeau, A. Ringler, B. Weil, J. Neesen, M. Orozco, S. Kubicek, J. I. Loizou, Repair of UV-Induced DNA Damage Independent of Nucleotide Excision Repair Is Masked by MUTYH, Mol. Cell 68 (2017) 797-807 e797.

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研究に関するお問い合わせ先

生体防御医学研究所　中別府　雄作　主幹教授