加齢による認知機能低下を改善するグリア細胞由来分子を発見

• 加齢に伴い増加する認知症に対する治療薬は、神経細胞 (※1) をターゲットとして開発されてきたが、認知機能の制御に関わるメカニズムについては不明な点が多い。
• 本研究では、グリア細胞 (※2) に由来する分子によるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン (CSPG) の発現制御が加齢によって低下する認知機能の改善に重要であることを見出した。
• 今後、グリア細胞をターゲットにした認知症の新規治療薬開発への展開が期待される。

　近年の日本では、加齢に伴い認知機能が徐々に低下し、認知症に至る高齢者が増加しています。これまで、認知機能の低下は、神経細胞の減少もしくは機能不全が原因であると考えられていました。このため、認知症に対する治療薬は神経細胞をターゲットとして開発されてきましたが、認知機能の制御に関わるメカニズムについては十分に理解されていません。

　この度、九州大学大学院医学系学府の前田祥一郎大学院生、九州大学大学院医学研究院の山田純講師、神野尚三教授の研究グループは、神戸薬科大学の北川裕之教授らと共同で、海馬の神経幹細胞のニッチ (※3) に着目した研究を行い、加齢マウスではニッチの主要な構成成分であるCSPGの発現量が低下していることを見出しました。さらに、神経細胞のグルタミン酸受容体 (※4) の阻害剤として開発され、抗認知症薬として認知症の治療に用いられているメマンチンを投与したところ、海馬におけるCSPGの発現量が増加し、神経幹細胞から産生される神経細胞が増加していることが明らかになりました。このため、海馬におけるニッチ関連分子の遺伝子発現解析を行ったところ、メマンチンの投与によって、CSPGの合成酵素であるCSGalNAcT1の発現が増強し、分解酵素であるMMP9の発現が低下していることが確認されました。また、海馬のCSPGを分解した加齢マウスでは、メマンチンによる認知機能の改善や、新生神経細胞の増加が起こりませんでした。CSGalNAcT1やMMP9はグリア細胞に由来する酵素であり、ニッチとして神経幹細胞の機能維持に重要な役割を果たしています。今後は、グリア細胞由来分子による認知機能改善のメカニズムのさらなる解明と、グリア細胞をターゲットとする新たな認知症治療薬への展開が期待されます。

　本研究成果は、国際科学雑誌「British Journal of Pharmacology」のオンラインサイトに2022年7月29日(金)に掲載されました。

※1神経細胞：情報と処理その伝達に特化した細胞であり、神経系を構成する基本単位。一般的には、他の神経細胞からの入力を受ける樹状突起、情報の出力を担う軸索、核を有する細胞体からなる。通常、発達後の脳において新たな神経細胞が産生されることはないが、海馬など一部の脳領域では生涯に渡って神経細胞が作られており、新生神経細胞は学習や記憶に重要な役割を担っている。

※2グリア細胞：従来は、神経細胞の代謝や構造、イオン環境の保持など、主に局所における神経細胞のサポートを担う細胞であると考えられてきた。しかし近年、神経細胞による神経伝達の制御や、記憶の形成や保持に深く関わっていることが明らかになっている。

※3ニッチ：神経細胞とグリア細胞 (アストロサイト) に分化する能力を有する神経幹細胞の未分化状態と分裂能を維持している微小環境の総称。

※4グルタミン酸受容体：神経細胞間の情報伝達の場であるシナプスに多く発現しており、主に興奮性の神経伝達に関わる受容体のこと。学習や記憶に重要な役割を果たしていると考えられている。

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タイトル：Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis (コンドロイチン硫酸は成体神経新生を促進し、認知機能を改善するメマンチンのターゲットである)
著者：Shoichiro Maeda, Jun Yamada, Kyoko M Iinuma, Satomi Nadanaka, Hiroshi Kitagawa, Shozo Jinno
掲載誌：British Journal of Pharmacology
DOI：10.1111/bph.15920

医学研究院　神野 尚三　教授