細胞内のバランスを崩す過剰な超硫⻩分⼦の排出機構を解明

　私たちの体を構成する細胞の中は酸化と還元のバランスが保たれており、それが崩れると毒性や疾患につながります。本研究グループはこれまでに、そのかく乱因⼦となる化学物質を不活性化して細胞を守る役割の物質として、細胞内で産⽣される超硫⻩分⼦の存在を明らかにしてきました。この超硫⻩分⼦は、⽣体にとっては有益な機能を持ちますが、その反⾯、化学的に反応性が⾼いことから、細胞内での量が増えすぎた場合の影響が懸念されていました。
　本研究では、マウス個体や培養細胞で超硫⻩分⼦が過剰に存在する状況を作り出し、その際に⽣じる現象を調べました。その結果、マウス体重の著しい減少やさまざまな細胞機能の破綻が観察されたことから、過剰な超硫⻩分⼦の蓄積が⽣体に弊害をもたらす（硫⻩ストレス）ことが明らかとなりした。そこで、⽣体が硫⻩ストレスをどのように回避しているのか、詳細な解析を⾏ったところ、細胞内の過剰な超硫⻩分⼦を細胞外へと排出する現象が⾒いだされました。その仕組みとして、超硫⻩分⼦の⼀つであるシステインパースルフィド（CysSSH）が、細胞膜に存在する固有の輸送体タンパク質を介して排出されることが分かりました。
　本研究成果は、⽣体に有益な機能を持つ超硫⻩分⼦も、細胞内の量が過剰となれば毒性を持つこと、また、その量が適正に維持されるよう安全機構が備わっていることを⽰しており、超硫⻩分⼦を制御する基盤メカニズムの理解に寄与すると期待されます。

注１） サルフェン硫⻩
６つの価電⼦を有し、他の硫⻩原⼦に可逆的に結合することのできる特徴的な硫⻩原⼦。⽣体内において、サルフェン硫⻩はCysSSH等の超硫⻩分⼦中から転移してタンパク質のチオール（-SH）基を超硫⻩化するといった挙動を⽰す。
注２） 輸送体タンパク質
細胞内外は脂質⼆重層の細胞膜により隔てられており、⽔溶性の物質（有機物やイオン）は細胞膜を直接通過できない。これらの物質は細胞膜に存在する固有の輸送体タンパク質を介して細胞内外を移⾏する。
注３） アンチポーター
輸送体タンパク質は機能や構造からいくつかに分類され、このうち2種類（またはそれ以上）の物質を交換輸送するものをアンチポーターと呼ぶ。

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【題 名】 Cystine-dependent antiporters buffer against excess intracellular reactive sulfur speciesinduced stress
（シスチン依存性アンチポーターは過剰な細胞内活性イオウ分⼦によるストレスを緩和する）
【著者名】 Masahiro Akiyama,Takamitsu Unoki, Hanako Aoki, Akiyuki Nishimura, Yasuhiro Shinkai, Eiji Warabi, Kazuhiro Nishiyama, Yuka Furumoto, Naohiko Anzai, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai
【掲載誌】 Redox Biology
【掲載⽇】 2022年10⽉17⽇
【DOI】 10.1016/j.redox.2022.102514

薬学研究院　⻄⽥ 基宏　教授