アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性の仕組みを解明・治療法を開発

• 多くの癌種に対して標準治療薬として用いられるアントラサイクリン系抗がん剤(※1)は用量依存性(※2)に心臓機能障害（心毒性）を生じ、その予防法の開発は喫緊の課題です。
• アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性の主な原因であるフェロトーシス(※3)が誘導される分子メカニズムの全容を解明し、5-アミノレブリン酸(※4)がアントラサイクリン系抗がん剤によるフェロトーシスを抑制することで心毒性を予防できることが分かりました。
• 心毒性抑制薬としてのアミノレブリン酸の研究開発により、さらに最適ながん治療が実現できるとともに、心臓合併症の予防によりがん患者のＱＯＬを改善することが期待されます。

　アントラサイクリン系抗がん剤（代表薬剤：ドキソルビシン）は、乳がん・卵巣癌・血液腫瘍など多くの癌種に対する標準治療に用いられる抗がん剤です。しかしながら、用量（総投与量）依存性に心臓機能障害（心毒性）を引き起こします。心毒性により発症したアントラサイクリン心筋症は5年生存率が50%以下と極めて予後不良であり、重大な副作用です。このため、アントラサイクリン系抗がん剤の総投与量は厳密に制限されており、最適な抗がん剤治療の継続を困難にさせています。また、制限された投与量でも約10%程度に心毒性を生じ、がん患者のQOL低下の一因となっています。
　本研究により、アントラサイクリン系抗がん剤の心毒性の主な原因であるフェロトーシスを誘導する分子メカニズムの全容を解明、病態基盤に基づき5-アミノレブリン酸による心毒性抑制法を開発しました。
　九州大学大学院医学研究院の池田昌隆助教および九州大学病院循環器内科の井手友美診療准教授らの研究グループは、アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性の主な原因である鉄依存性による細胞死・フェロトーシスが心筋細胞で誘導される分子メカニズムを解析しました。その結果、アントラサイクリンはミトコンドリアDNA（※5）に入り込むことで、ミトコンドリアに集積することが分かりました。一方、アントラサイクリンはヘム(※6)合成の律速酵素(※7)であるアミノレブリン酸合成酵素（ALAS1）の発現を著しく低下させ、ヘム合成を阻害していました。これにより、ヘム合成に利用されなくなった鉄がミトコンドリアに蓄積し、アントラサイクリンと複合体を形成、心筋細胞で過酸化脂質（※8, 脂質の“錆 [さび]”）を生じ、フェロトーシスを誘導することが分かりました。また、ALAS1が合成する５－アミノレブリン酸の投与により鉄の蓄積とフェロトーシスが抑制され、心筋症が予防できることが分かりました。
　日本を含む全世界でがん罹患患者数は増加し続けており、それに伴いアントラサイクリン系抗がん剤の使用も過去 10 年で 2 倍に増え（世界市場ベース）、今後もさらに拡大することが見込まれています。そのため、心毒性の予防法の臨床開発は喫緊の課題です。本研究成果に基づく「アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性抑制薬としてのアミノレブリン酸の研究開発」を進めることにより、最適ながん治療を実現できるとともに、心臓合併症を予防することによるがん患者のＱＯＬの改善が期待されます。
　本研究成果は米国の科学誌「Science Signaling」に 2022 年 11 月 2 日（水）に掲載されました。

(※1) アントラサイクリン系抗がん剤：1967年にStreptomyces peucetiusから発見された抗腫瘍薬とその類似体の総称。天然に生成されているダウノルビシンの類似体として、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどが開発されている。現在でも多くの癌種に使用されるが、副作用として心毒性を生じることから、総投与量はドキソルビシン塩酸塩で500 mg/m2までに制限されている。
(※2) 用量依存性：薬などの量が増えれば増えるほど効果や障害などが起こる可能性が増すこと。
(※3) フェロトーシス：2012年に米国のDixonらにより提唱された鉄依存性に生じた過剰な過酸化脂質（脂質の“錆[さび]”）により生じる細胞死。

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掲載誌：Science Signaling
タイトル：Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis
著者名：Ko Abe, Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Tomonori Tadokoro, Hiroko Deguchi Miyamoto, Shun Furusawa, Yoshitomo Tsutsui, Ryo Miyake, Kosei Ishimaru, Masatsugu Watanabe, Shouji Matsushima, Tomoko Koumura, Ken-ichi Yamada, Hirotaka Imai, Hiroyuki Tsutsui
DOI：10.1126/scisignal.abn8017

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医学研究院　池田 昌隆　助教