薬剤性アナフィラキシー制圧の鍵となる新しいシグナル経路を発⾒

• MRGPRX2 受容体を介したマスト細胞の脱顆粒は薬剤性アナフィラキシーと密接に関与するが、この受容体の下流のシグナル経路はほとんど分かっていなかった。
• 本研究ではマスト細胞の機能解析を⾏い、DOCK2 を介したRac 活性化およびPAK1 分⼦のリン酸化が薬剤による脱顆粒を制御していることを突き⽌めた。
• 本経路は薬剤性アナフィラキシーを含め、MRGPRX2 受容体が関わるとされる様々なアレルギー疾患を制御するための新規ターゲットとなる可能性がある。

　薬剤に起因するアナフィラキシー（※1）は、医療安全の観点から頻繁に問題となっています。近年、マスト細胞（※2）に発現するMas 関連G タンパク質共役型受容体（MRGPRX2、※3）を介して薬剤が直接マスト細胞を刺激することでヒスタミン等の脱顆粒を誘導し、薬剤性アナフィラキシーを招くことが分かってきました。しかし、MRGPRX2 受容体と脱顆粒を繋ぐ分⼦シグナル経路については不明な点が多く、本病態の発症を効果的に抑える予防法や治療法は確⽴されていません。
　今回、九州⼤学⽣体防御医学研究所の福井宣規 主幹教授、國村和史 助教、秋好紗弥⾹ 助教らの研究グループは、細胞⾻格制御因⼦であるDOCK2（※4）に着⽬することで、薬剤性アナフィラキシーに関わるマスト細胞の脱顆粒メカニズムの⼀端を解明しました。
　研究グループはこれまで、DOCK2 が免疫細胞においてRac（※5）を活性化し種々の免疫応答に関与することを報告してきましたが、マスト細胞における役割はよく分かっていませんでした。そこで私達は、DOCK2 を⽋損したマスト細胞やマウス個体を解析したところ、薬剤誘導性の脱顆粒反応やアナフィラキシー症状が著しく減弱することを⾒出しました。DOCK2 を⽋損してもマスト細胞のCa2+流⼊や幾つかのシグナル伝達分⼦のリン酸化に影響は⾒られませんでしたが、Rac 活性化およびPAK1 のリン酸化が障害されていました。さらに、野⽣型マウスや健常⼈由来のマスト細胞をDOCK2 阻害剤やPAK1 阻害剤で処理すると、薬剤による脱顆粒が濃度依存的に抑制されました。
　以上のことから、DOCK2-Rac-PAK1 経路は薬剤誘導性の脱顆粒反応に重要な経路であり、薬剤性アナフィラキシー制圧の鍵となる可能性が⽰唆されました。また、マスト細胞のMRGPRX2 受容体を介した反応は慢性蕁⿇疹や接触性⽪膚炎などとの関連も指摘されていることから、各種アレルギー疾患制御への応⽤も期待されます。本研究成果は、2023年2⽉16⽇（⽊）に⽶国の雑誌「The Journal of Allergy and Clinical Immunology」のオンラインサイトに掲載されました。

（※1） アナフィラキシー
蕁麻疹や呼吸困難、嘔吐などを伴う急性のアレルギー症状をアナフィラキシーと呼び、さらに重篤なものでは血圧低下を伴うアナフィラキシーショックに進み、対応が遅れると死に至る。アナフィラキシーの原因物質としてハチ刺傷による昆虫毒、甲殻類などの食物、そして薬剤が挙げられる。
（※2）マスト細胞
細胞内にヒスタミンなどの顆粒を多く蓄えており、その細胞形態から肥満細胞とも呼ばれる。抗原に感作されると蓄えた顆粒を迅速に放出し、寄生虫の排除に働く。しかし、顆粒中に含まれる様々な物質が血管にも作用することでアナフィラキシーを引き起こすため、先進国では負の側面が大きい。（※3）Mas関連Gタンパク質共役型受容体
ヒトではMRGPRX2受容体として知られ、主に皮膚に存在するマスト細胞で発現している。マウスではMRGPRB2受容体に相当する。コンパウンド48/80やシプロフロキサシン（抗生剤）、アトラクリウム（筋弛緩剤）といった物質がリガンドとなり、マスト細胞を直接刺激する。IgE抗体を介する経路とは異なり初回の感作で脱顆粒を誘導すること、反応が速いことが特徴である。
（※4）DOCK2（Dedicator of cytokinesis 2）
免疫細胞のみで発現し、細胞の動きや活性化を制御しているタンパク質。低分子量Gタンパク質の1種であるRacの活性化を介して、アクチン線維の重合・再構築を制御する。
（※5）Rac
Rhoファミリーに属する低分子量Gタンパク質。GDP結合型からGTP結合型へ転換することで活性型となり、標的分子に結合して細胞内シグナルを伝達する分子スイッチとして機能する。

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掲載誌：The Journal of Allergy and Clinical Immunology
タイトル：DOCK2 regulates MRGPRX2/B2-mediated mast cell degranulation and drug-induced anaphylaxis
著者名：Kazufumi Kunimura, Sayaka Akiyoshi, Takehito Uruno, Keisuke Matsubara, Daiji Sakata, Kenji Morino, Kenichiro Hirotani, Yoshinori Fukui 
DOI：10.1016/j.jaci.2023.01.029 

生体防御医学研究所　福井 宣規　主幹教授
生体防御医学研究所　國村 和史　助教