発達期における神経突起の刈り込みを制御するシナプス競合の基本原理を解明

• 生後発達の過程では一旦過剰に作られた神経回路が再編成されることで精緻な回路が作られますが、再編成の過程でどのようにして刈り込むべき神経突起が決まるのかは長年の謎でした。
• シナプスに入力があると、そのシナプスを保護しつつ、それ以外のシナプスの刈り込みを促進する「側方抑制」という仕組みが働くことが分かりました。
• シナプス除去は発達期に脳の至るところで起こっており、精神疾患との関連も知られていることから、こうした疾患のメカニズムの解明にもつながることが期待されます。

　九州大学大学院医学研究院の今井猛教授、藤本聡志助教、マーカス・ルーウィ助教（研究当時）、藍原周平大学院生（研究当時）、千葉大学大学院医学研究院の斎藤哲一郎教授らの研究グループは、発達期に神経細胞の樹状突起刈り込みを制御する「シナプス競合」のメカニズムを明らかにしました。
　哺乳類の神経回路では、発達初期に回路接続（シナプス）が過剰につくられますが、その後、シナプスからの入力に応じてそれらが再編成されることで精緻な回路が作られます。再編成の過程では、必要な神経突起やシナプスを作ったり強化したりするだけでなく、不要なものを除去することが重要です。例えば、マウス嗅球の僧帽細胞は、発達初期には複数の樹状突起を伸ばしており、複数の嗅覚受容体（においセンサー）からの情報が混ざって入力されますが、やがて樹状突起を刈り込んで1 本だけにするため、最終的には単一の嗅覚受容体の情報だけを受け取るようになります。シナプス除去は異なるシナプスが互いに競合することで生じると考えられてきましたが、どのようして競合し、勝者と敗者が決まるのかは長らく不明でした。本研究は、僧帽細胞をモデルとして研究を行い、僧帽細胞の樹状突起刈り込みには自発神経活動によって放出されるグルタミン酸の入力が必要であることを見出しました。グルタミン酸は樹状突起のNMDA 受容体を活性化したのち、刈り込み分子であるRhoA の活性を局所的に低下させる一方で、神経細胞全体にわたってRhoA を活性化させ、残りの樹状突起の刈り込みを促進することを明らかにしました。すなわち、RhoA の制御によって、入力を受けたシナプスのみを保護し、それ以外のシナプスを弱めるという、「側方抑制」の仕組みが働いていることが分かりました（図１）。RhoA は触覚に関わる大脳皮質のバレル皮質4層の神経細胞の樹状突起刈り込みにおいても必須であることがわかり、神経回路の再編成において普遍的なメカニズムであることが示唆されました。シナプス除去は発達期に脳の至るところで起こることが知られており、その異常は様々な精神疾患に関わることが示唆されています。本成果はこうした疾患のメカニズムの理解にも貢献するものです。
　本研究はJST さきがけ、CREST、日本医療研究開発機構(AMED)、日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金、三菱財団、住友財団、中島記念国際交流財団、持田記念医学薬学振興財団、上原記念生命科学財団の助成によって行われました。本成果は、令和5 年6 月7 日(水) (米国時間午前11 時)に米国の科学雑誌『Developmental Cell』に掲載されました。本研究は千葉大学、関西医科大学との共同研究として、九州大学および理化学研究所多細胞システム形成研究センター（研究当時）にて実施されました。

本研究成果は10年以上にわたる地道な研究の産物です。回路が作られる仕組みの研究はたくさんありましたが、回路を除去する仕組みについては、今回はじめてその基本原理を明らかにできたと考えています。

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掲載誌：Developmental Cell
タイトル：Activity-dependent local protection and lateral inhibition control synaptic competition in developing mitral cells in mice
（神経活動依存的な局所保護と側方抑制が発達期のマウス僧帽細胞においてシナプス競合を制御する）
著者：藤本聡志、マーカス・ルーウィ、藍原周平、坂口理智、室山優子、小早川令子、小早川高、斎藤哲一郎、今井猛
DOI：10.1016/j.devcel.2023.05.004

医学研究院　今井 猛　教授