日本人原発性胆汁性胆管炎(PBC)の新規疾患感受性遺伝子PTPN2によるPBC発症制御機構を世界で初めて解明

• 原発性胆汁性胆管炎（PBC: primary biliary cholangitis）(※1)は、厚生労働省により難病に指定された疾患で、中高年に多く見られ、その数は年々増加傾向。
• 日本人のPBCの患者のゲノム解析から、その発症に関わる日本人特有の遺伝子領域（PTPN2：protein tyrosine phosphatase non-receptor 2）を同定。
• PTPN2遺伝子のプロモーター領域に位置する一塩基バリアント(※2) (rs2292758)におけるアレルがチミン（T）の人は、シトシン（C）の人と比べPTPN2の発現量が低く、PTPN2によるインターフェロンガンマ（IFNg）シグナル伝達経路の抑制が不十分なためにPBCを発症しやすくなることを解明。
• PTPN2～IFNgの間のネガティブフィードバック機構の是正が、PBCの新しい治療法の開発に繋がる可能性を示唆。

　長崎大学大学院医歯薬学総合研究科の中村稔教授（NHO長崎医療センター客員研究員・九州大学生体防御医学研究所 学術研究者）と国立国際医療研究センター研究所疾患ゲノム研究部疾患ゲノム研究室長の人見祐基博士らは、日本人のPBCの患者を対象としたゲノムワイド関連解析（GWAS: genome-wide association study）(※3)から、PBCの発症に関わる日本人特有の遺伝子領域としてPTPN2を同定し、PTPN2の遺伝子発現量の低下がPBCの発症に関与することを世界で初めて明らかにしました。また、PTPN2のプロモーター領域の中に位置する一塩基バリアント (rs2292758)において、発症リスクの高いアレル（rs2292758-T）を持つ患者では、免疫担当細胞（樹状細胞）でPTPN2の発現量が低下することによって、PTPN2によるIFNgシグナル伝達の抑制機構（ネガティブフィードバック機構）が十分に働かなくなりPBCを発症しやすくなることも明らかにしました。このことから、PBCでは、PTPN2～IFNgの間のネガティブフィードバック機構の是正が新しい治療法となる可能性が示唆されました。

(※1) 原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis：PBC）
中年女性に好発する比較的稀な慢性の肝疾患で、胆汁酸毒性や自己免疫的機序によって肝臓内の小さな胆管が破壊されることが原因と考えられていますが、その詳細は未だ明らかではありません。進行すると肝硬変、黄疸・肝不全となり、肝移植しか治療法がなく難病に指定されています。

(※2) 一塩基バリアント
ヒトの遺伝子は、30億個の塩基配列からできていますが、個人間で一塩基のみ異なる多様性のことを一塩基バリアントと呼び、それぞれのバリアントにおいて観察される複数の塩基のそれぞれをアレルと呼びます。一塩基バリアントは、身長、体重、皮膚の色などの体質だけでなく、様々な病気への罹りやすさにも影響することが知られています。

(※3) ゲノムワイド関連解析（Genome Wide Association Study：GWAS）
疾患の発症に関わる遺伝子領域を全ゲノム中から網羅的に探索するために開発された方法です。具体的には、ある疾患などの患者群と健常者群の間で、数十万～数百万ヶ所の一塩基バリアントにおけるそれぞれのアレルの割合を網羅的に比較し統計学的な検定をすることより、発症のしやすさに関係した遺伝的素因（疾患の発症に関わる遺伝子領域）を同定することができます。

“A genome-wide association study identified PTPN2 as a population-specific susceptibility gene locus for primary biliary cholangitis (https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000894)で読むことができます。

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生体防御医学研究所　長﨑 正朗　教授