脂質の酸化が引き起こす細胞死の発生起点を特定

• フェロトーシス（脂質酸化が引き起こす細胞死）は、がんの新たな治療標的として期待されていますが、その誘導メカニズムや発生起点の解明が望まれていました。
• 本研究では、リソソーム(※1)の脂質酸化を起点として、リソソーム内の鉄が細胞全体へ漏出することが、細胞死誘導に重要であることを明らかにしました。
• フェロトーシス感受性が低いがん細胞に対して、リソソーム鉄漏出を促進することで細胞死を誘導できることから、低感受性を克服する治療法開発に役立つことが期待されます。

鉄を介した脂質の酸化が誘導する細胞死「フェロトーシス」は、がんの新たな治療標的として期待されています。このフェロトーシスが誘導する過程において、脂質の酸化が細胞内の様々な部位で進行することが知られています。しかしながら、細胞死の誘導を担う場所がどこなのかは未だ議論が続いており、細胞死へと至るメカニズムは解っていませんでした。

九州大学大学院薬学府の斎元祐真博士後期課程学生、同薬学研究院の山田健一主幹教授らの研究グループは、昭和薬科大学の唐澤悟教授らおよび岐阜薬科大学の平山祐准教授、東京大学大学院農学生命科学研究科の内田浩二教授らの研究グループと共同で、フェロトーシスの原因となる脂質ラジカルを可視化することで、細胞内小器官リソソームが細胞死の誘導に重要な役割を担うことを見出しました。また、脂質酸化に伴いリソソーム膜が傷つき、リソソーム内の鉄が漏出することで、他の細胞内小器官へ脂質酸化が拡大することを明らかにしました。興味深いことに、フェロトーシスを起こしにくいがん細胞では、リソソームで脂質酸化は生じるものの、膜損傷には至らないことが分かりました。そこで、リソソーム膜損傷を促進する薬剤クロロキンを組み合わせると、フェロトーシス低感受性のがん細胞においてもフェロトーシスを誘導できることを、培養細胞や動物腫瘍モデルを用いて明らかにしました。

今回の発見は、脂質酸化抑制酵素を標的とする従来のアプローチとは全く異なる戦略であり、フェロトーシスを利用したがん治療法の開発に役立つことが期待されます。

本研究は、英国の国際科学誌「Nature Communications」に2025年4月15日（火）にオンライン掲載されました。

(※1) リソソーム
細胞小器官の１つで、細胞内の不要なごみを処理する場として機能する。また、細胞内の鉄の量を調節する役割もあり、リソソーム内には鉄が多く存在する。

掲載誌：Nature Communications
タイトル：Lysosomal lipid peroxidation contributes to ferroptosis induction via lysosomal membrane permeabilization
著者名：Yuma Saimoto, Daiki Kusakabe, Kazushi Morimoto, Yuta Matsuoka, Eisho Kozakura, Nao Kato, Kayoko Tsunematsu, Tomohiro Umeno, Tamiko Kiyotani, Shota Matsumoto, Mieko Tsuji, Tasuku Hirayama, Hideko Nagasawa, Koji Uchida, Satoru Karasawa, Mirinthorn Jutanom, Ken-ichi Yamada
DOI：10.1038/s41467-025-58909-w

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薬学研究院　山田健一　主幹教授