Research Results 研究成果
世界初のATPプロドラッグによる健康寿命延伸の新しい可能性
―ミトコンドリア活性化によりエネルギー代謝不均衡を改善する生体エネルギー分子治療の提案―先導物質化学研究所
穴田 貴久 准教授
2025.06.24研究成果Life & Health
ポイント
- 老化に伴いミトコンドリア機能が低下し、ATP（アデノシン三リン酸）（※1）産生やエネルギー代謝が低下することで多くの組織の機能不全が引き起こされる。エネルギー代謝の低下を抑制・回復する技術が求められているが、ミトコンドリア機能や細胞内ATP濃度を上げる薬剤開発は困難であった。
- 細胞内ATPを効率的に増やせる世界初の核酸プロドラッグ（※2）を開発した。この化合物は、ヒト皮膚細胞のATP濃度が最大約3倍に増加し、モデル生物である線虫の寿命を24%延長することを見出した。
- 老化によるエネルギー代謝の不均衡を調整する新しいアプローチであり、高齢化社会における健康寿命延伸や加齢性疾患予防につながる可能性を有する。
概要
体内のエネルギー需要と供給の不均衡は老化や加齢性疾患と関連しています。ミトコンドリアは生体のエネルギー通貨であるATPの供給を行いますが、老化によってミトコンドリア機能が低下し、様々な細胞や臓器でATPレベルの低下が起こります。しかし、ミトコンドリア呼吸（※3）を活性化し、低下した細胞内ATPレベルを回復させる薬剤は世界的にみてもほとんどなく、ミトコンドリア活性化薬開発は挑戦的な研究テーマのひとつです。
今回、九州大学などの研究チームは、ミトコンドリアを活性化して細胞内ATPレベルを向上させ、抗老化作用を示す新物質の開発に成功しました。開発されたのは新規核酸プロドラッグで「proAX（プロアックス）」と名前を付けた化合物です。本研究チームは、このproAXが細胞エネルギー代謝活動やストレス耐性を高め、モデル生物である線虫（※4）の寿命を延ばすことを実証しました。
九州大学先導物質化学研究所の穴田貴久准教授、工学府博士課程の河原道治氏、田中賢教授を中心とする研究グループは、新規核酸プロドラッグを設計・合成し、その機能評価を行いました。開発したproAXをヒト線維芽細胞に添加すると、細胞内ATP濃度が24時間以内に濃度依存的に上昇し、最大で対照の約3倍に達することが確認されました。また、proAX処理により細胞内のエネルギーセンサーであるAMPK（※5）が活性化し、脂肪酸酸化が促進されました。さらに、有害な活性酸素の発生が抑えられ、細胞の酸化ストレス（※6）耐性が向上することがわかりました。このプロドラッグを線虫に投与すると、線虫の平均寿命が24%延びることも見出しました。
本成果は、老化に伴うエネルギー代謝低下という根本課題に対処する新しい可能性を示しています。細胞のエネルギー代謝の不均衡を抑制・回復する本アプローチは、健康寿命の延伸に寄与する新たな方法となる可能性があります。本研究チームは、マウスなど哺乳類でも効果を検証し、安全性や有効性を評価していく予定です。将来的には、この技術を応用した創薬によって老化抑制や加齢疾患予防につながる製品の開発を目指します。
本研究成果は、米国化学会の学術誌Journal of the American Chemical Societyに2025年6月13日付で掲載されました。
研究者からひとこと
本研究のグラフィカルアブストラクト proAXは細胞内で変換され、ミトコンドリアを活性化し、ATPを上昇させる
コロナ禍にアイデアを思い付き、ゼロから立ち上げた研究ですが、このたびようやく形にすることができました。実験に尽力してくれた大学院生の皆さん、そして共に研究を進めてくださった先生方との出会いとご協力に心より感謝申し上げます。（穴田 貴久）
用語解説
（※1）ATP（アデノシン三リン酸）: 生体内のエネルギー通貨とも呼ばれる高エネルギー結合を有する分子。細胞が活動する際のエネルギー源として利用される。
（※2）プロドラッグ：体内に投与された後、酵素反応などで活性な薬効成分に変化するよう設計された化合物。細胞膜透過性向上、副作用の軽減などの利点がある。
（※3）ミトコンドリア呼吸：ミトコンドリア内膜で行われる電子伝達系および酸化的リン酸化（OXPHOS）からなる呼吸過程。電子伝達系により形成されるプロトン駆動力を利用して、ATP合成酵素がATPを合成する。
（※4）線虫Caenorhabditis elegans（C. elegans）: 体長1mmほどの線形動物。老化研究のモデル生物として広く利用されており、平均寿命は2～3週間程度。
（※5）AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）: 細胞内 ATP/AMP 比の低下を感知して活性化し、ATP 産生経路を促進する一方、ATP 消費が大きい同化経路を抑制する。
（※6）酸化ストレス：活性酸素種（ROS）の産生と抗酸化システムのバランスが崩れ、ROS が過剰となった状態を指す。過剰な ROS は DNA・脂質・タンパク質を損傷し、老化や各種疾患のリスクを高めると考えられている。
論文情報
掲載誌：Journal of the American Chemical Society
タイトル：A Nucleic Acid Prodrug That Activates Mitochondrial Respiration, Promotes Stress Resilience, and Prolongs Lifespan
著者名：Takahisa Anada,* Michiharu Kawahara, Taisei Shimada, Ryotaro Kuroda, Hidenori Okamura, Daiki Setoyama, Fumi Nagatsugi, Yuya Kunisaki, Eriko Kage-Nakadai, Shingo Kobayashi, and Masaru Tanaka*
DOI：10.1021/jacs.5c06772
*: corresponding authors
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