老化した細胞が鉄で死なない仕組みを解明

• 老化細胞^※1では、鉄による細胞死（フェロトーシス）^※2が起こりにくいことが知られていましたが、そのメカニズムは不明でした。
• 老化細胞が正常な細胞と比較して死ににくい原因は、リソソーム^※3の機能不全であることを発見しました。
• 老化細胞において、リソソーム内を酸性に保つ働きをもつタンパク質複合体の機能が低下することが明らかになりました。
• 老化細胞のリソソームを酸性化させると、リソソーム内に滞留している鉄がリソソーム外に分布するようになり、フェロトーシスに対する感受性が回復することを示しました。
• 膵臓がん細胞も老化細胞と同様のリソソーム機能異常を示すことから、リソソームを酸性化させる薬剤によって膵臓がんの発症や進行を抑えられることが分かりました。これにより、リソソームの酸性度を制御することが新しいがん治療の戦略として期待されます。

（※1）老化細胞
正常な細胞がDNA損傷などのさまざまなストレスを受けることで生じる、細胞分裂を不可逆的に停止した細胞。増殖性を失っているものの生存を維持し続け、炎症性因子などを分泌することで、がんや動脈硬化、糖尿病、神経変性疾患などの加齢性疾患の発症や進展を促進する。

（※2）フェロトーシス
鉄に依存して細胞内の脂質が酸化されることで生じる過酸化脂質が蓄積することにより引き起こされる、細胞死の形態の一つ。がんの治療抵抗性や神経変性疾患の病態に関わることから、治療標的として注目されている。

 （※3）リソソーム
細胞小器官の一つであり、主に細胞内の不要物などの分解を担う。リソソームの内部は酸性に保たれており、酸性環境において高い活性をもつ多くの加水分解酵素が存在する。また、鉄の細胞内輸送や分配においても重要な役割を果たす。

（※4）V-ATPase（vacuolar-type ATPase）
ATPの加水分解によるエネルギーを用いてプロトン（H+）をリソソーム内に輸送し、リソソーム内部を酸性化させる働きをもつプロトン輸送体。リソソーム膜上に存在し、多数のサブユニットから構成される複合体である。

（※5）脂質過酸化反応
細胞内の多価不飽和脂肪酸をはじめとする脂質が活性酸素などにより脂質ラジカルとなり、その後連鎖的に反応して過酸化脂質を生成する過程。生成物によって細胞膜やDNA、タンパク質などが損傷を受け、過度に反応が生じた際はフェロトーシスにつながる。

論文名：
Senescence-associated lysosomal dysfunction impairs cystine deprivation-induced lipid peroxidation and ferroptosis
ジャーナル名：
Nature Communications
著者：
Tze Mun Loo¹, Xiangyu Zhou¹, Yoko Tanaka¹, Sho Sugawara¹, Shota Yamauchi¹, Hiroko Kawasaki¹, Yuta Matsuoka², Yuki Sugiura², Shinya Sakuma³, Yoko Yamanishi³, Satoshi Yotsumoto⁴, Kosuke Dodo⁵, Yoshitaka Shirasaki⁶, Takashi Kamatani⁷, Akiko Takahashi^1,8*
著者の所属機関：
1. 公益財団法人がん研究会 がん研究所 細胞老化研究部
2. 京都大学 大学院医学研究科附属 がん免疫総合研究センター
3. 九州大学 大学院工学研究院 機械工学部門
4. 東京薬科大学 生命科学部 生命医科学科 免疫制御学研究室
5. 理化学研究所 環境資源科学研究センター 触媒・融合研究グループ
6. 東京大学 先端科学技術研究センター　光量子イメージング分野
7. 東京科学大学 総合研究院 M&Dデータ科学センター AI技術開発分野
8. 公益財団法人がん研究会 NEXT-Gankenプログラム がん細胞社会成因解明プロジェクト
DOI：
10.1038/s41467-025-61894-9

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工学研究院　佐久間臣耶　准教授
工学研究院　山西陽子　教授