タンパク質品質管理に関わる小胞体内の新区画を発見

• 小胞体内に存在し、不良タンパク質の凝集を抑制するなどの機能をもつプロテインジスルフィドイソメラーゼ（PDI）ファミリーの中から、カルシウム依存的に相分離する因子PDIA6を発見しました。
• 相分離したPDIA6はその中で未成熟インスリンの凝集を抑制しつつ、立体構造形成を促進し、成熟インスリンの効率的な生産に不可欠な役割を果たしていることが明らかとなりました。
• 本機構の破綻が引き起こす種々の疾病の成因解明につながると期待されます。

細胞内におけるタンパク質品質管理の破綻は多くの疾患を引き起こします。東北大学学際科学フロンティア研究所、大学院生命科学研究科（兼務）の奥村正樹准教授（国際卓越研究者：ディスティングイッシュトアソシエイトプロフェッサー）（注1）らの研究グループは、日韓英の17研究グループによる国際共同研究により、小胞体（注2）内に局在しカルシウム依存的に相分離（注3）するPDIA6が、その区画内での未成熟インスリンの凝集形成を抑える役割を果たしていることを見いだしました。この発見は、これまで一様と考えられてきた小胞体内が区画化されているという概念変革を与えるものです。

PDIA6の相分離によるタンパク質品質管理機構に対する理解が深まったことで、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や糖尿病などの成因解明や、革新的治療法開発の加速が期待されます。

本成果は、2025年11月11日にNature Cell Biologyのオンライン速報版で公開されます。また、本成果は同誌の表紙に選出されました。

なお本成果は、東北大学大学院生命科学研究科の渡部マイ大学院生、倉持円来大学院生、学際科学フロンティア研究所の金村進吾助教、韓国基礎科学支援研究院のLee Young-Ho教授、Lin Yuxi研究員、徳島大学先端酵素学研究所の齋尾智英教授、松﨑元紀助教、立命館大学生命科学部の萬年太郎助教、関西学院大学生命環境学部の鎌田優香助教、九州大学の稲葉謙次教授らとの共同研究によるものです。

注1. 准教授（国際卓越研究者：ディスティングイッシュトアソシエイトプロフェッサー）
国際的に卓越した研究成果を創出する研究者として、国際卓越研究大学の認定後に採用された独立研究者（PI：Principal Investigator）を指す。

注2. 小胞体
細胞内小器官のひとつであり、分泌タンパク質や膜タンパク質が合成され　る。この区画で、分泌タンパク質は酵素依存的に糖鎖修飾やジスルフィド結合（注6）形成を受ける。小胞体内は他の細胞内小器官に比べ、カルシウム濃度が約1000倍程度高いことも知られる。

注3. 相分離
細胞内でタンパク質や核酸などの生体分子が特定の条件下で互いに集まり、　液滴（ドロプレット）などの膜を持たない高次会合体を作る現象。この液滴は、溶液の性質を示しながら、細胞内で特定の機能を担う「膜のない細胞内小器官」のように機能すると考えられており、遺伝子発現の制御、シグナル伝達、タンパク質品質管理など、様々な生命現象を制御する役割を果たす。

タイトル：Ca2+-driven PDIA6 biomolecular condensation ensures proinsulin folding
（プロインスリンのフォールディングを保証するカルシウム駆動型PDIA6相分離）
著者： *#Young-Ho Lee, *#Tomohide Saio, #Mai Watabe, #Motonori Matsusaki, #Shingo Kanemura, #Yuxi Lin, #Taro Mannen, #Tsubura Kuramochi, #Yuka Kamada, Katsuya Iuchi, Michiko Tajiri, Kotono Suzuki, Yan Li, Yunseok Heo, Kotone Ishii, Kenta Arai, Kazunori Ban, Mayuko Hashimoto, Shuichiro Oshita, Satoshi Ninagawa, Yoshikazu Hattori, Hiroyuki Kumeta, Airu Takeuchi, Shinji Kajimoto, Hiroya Abe, Eiichiro Mori, Takahiro Muraoka, Takakazu Nakabayashi, Satoko Akashi, Tsukasa Okiyoneda, Michele Vendruscolo, Kenji Inaba, and *Masaki Okumura.
#共同筆頭著者
*責任著者：東北大学 学際科学フロンティア研究所（兼）大学院生命科学研究科 動的構造生化学分野　准教授（国際卓越研究者 ：ディスティングイッシュトアソシエイトプロフェッサー）　奥村　正樹
掲載誌：Nature Cell Biology
DOI：10.1038/s41556-025-01794-8

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生体防御医学研究所　稲葉 謙次　教授