ヌクレオカプシドタンパク質の変異がオミクロンXEC変異株の病原性を高めることを解明

• オミクロン^※1XEC（以下、XEC）変異株のウイルス学的特性を多角的に解析。
• ヌクレオカプシドタンパク質^※2のR204P変異が病原性を増強することを発見。
• 今後の新型コロナウイルスの進化予測や病原性評価に重要な知見。

九州大学大学院医学研究院の福原崇介教授、田村友和准教授、辻野修平特任助教、北海道大学、東京科学大学総合研究院難治疾患研究所、東京大学医科学研究所、研究コンソーシアム「The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium」^※3らの研究グループは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）XEC変異株について、そのウイルス学的特性を多角的に解析し、ヌクレオカプシドタンパク質に生じた変異が、病原性の増強に寄与することを明らかにしました。

XEC変異株は、2種類のオミクロンJN.1（以下、JN.1）変異株系統の子孫株同士の組み換え現象によって2024年8月ごろに出現し、2025年初頭にかけて世界的に流行した変異株です。XEC変異株は直前の流行株よりも高い実効再生産数^※4を示すことが報告され、世界保健機関（WHO）により「監視下の変異株（VUM）」^※5に分類されていますが、そのウイルス学的特性やそれらを規定する変異は明らかになっていませんでした。

本研究ではまず、数理モデルを用いた解析により、XEC変異株の急速な拡大には主としてスパイクタンパク質^※6の変異が寄与していることを示しました。さらに、XEC変異株を祖先株であるJN.1変異株と比較した解析から、抗ウイルス薬に対する感受性や培養細胞・オルガノイド^※7での増殖能には大きな差がない一方で、ハムスターモデルではXEC変異株がJN.1変異株より高い病原性を示すことを明らかにしました。

そこで病原性増強の要因を解明するため、点変異^※8を導入した遺伝子組換えウイルス^※9を用いた解析を行った結果、ヌクレオカプシドタンパク質のR204P変異が病原性に関与していることを突き止めました。さらに、構造予測および分子生物学的解析から、この変異がNF-κB経路^※10を介した炎症反応を亢進することで、病原性増強に寄与していることを明らかにしました。本研究成果は、新型コロナウイルスの進化と病原性を理解する上で、スパイクタンパク質だけでなく非スパイクタンパク質の役割にも着目することの重要性を示すものであり、今後の変異株の進化予測や病原性評価に資する知見となることが期待されます。

本研究成果は、2025年12月14日（日）付で国際学術誌「Nature Communications」に掲載されました。

(※1) オミクロン（B.1.1.529, BA系統）
新型コロナウイルスの流行拡大によって出現した、顕著な変異を有する「懸念すべき変異株（VOC：variant of concern）」の一つ。オミクロンBA.2、オミクロンBA.5、オミクロンBA.2.86、オミクロンJN.1などが含まれる。

(※2) ヌクレオカプシドタンパク質
新型コロナウイルスの構造タンパク質の一つ。ウイルスの遺伝情報であるRNAと結合し、ウイルス粒子の形成や複製に関与している。

(※3) 研究コンソーシアム「The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium」
東京大学医科学研究所の佐藤佳教授が主宰する、若手研究者中心の研究コンソーシアム。日本国内の様々な専門性を持つ若手研究者が参画し、多角的アプローチからウイルスの性質の解明に取り組んでいる。現在では、諸外国の研究チーム・コンソーシアムとの国際連携も進めている。

(※4) 実効再生産数
特定の条件下において、1人のウイルス感染者が平均して何人の二次感染者を生み出せるかを表す尺度。本研究では変異株の流行拡大能力を比較する目的で使用している。

(※5) 監視下の変異株（currently circulating variants under monitoring; VUM）
ウイルスの特性に影響を与えると思われる遺伝子変異を持つものの、表現型や疫学的な影響の証拠は現時点では不明である変異株。

(※6) スパイクタンパク質
新型コロナウイルスが細胞に感染する際に、細胞と結合するためのタンパク質。現在使用されているワクチンの標的となっている。

(※7) オルガノイド
幹細胞や組織由来細胞から三次元的に培養された、臓器の構造や機能を部分的に再現した培養モデル。本研究では、ヒトiPS細胞由来の肺オルガノイドを用いることで、培養細胞よりも生体に近い環境下でのウイルス増殖や薬剤感受性の評価を行った。

(※8) 点変異
DNAあるいはRNAの特定の1塩基が別の塩基に置き換わる変異。

(※9) 遺伝子組換えウイルス
遺伝子を任意に組み換えたウイルス。法令遵守のもと、任意の変異を持つウイルスを人工的に作出し、性状解析やウイルス学研究に使用する。

(※10) NF-κB経路
炎症や免疫応答の制御に関与する細胞内シグナル伝達経路。NF-κBが活性化されると、その制御下にある炎症性サイトカインなどの遺伝子発現が誘導され、生体の炎症反応が促進される。

掲載誌：Nature Communications
タイトル：A non-spike nucleocapsid R204P mutation in SARS-CoV-2 Omicron XEC enhances inflammation and pathogenicity
著者名：辻野修平^# 、津田真寿美^# 、出口清香^# 、伊東潤平^# 、Taha Y. Taha、Hesham Nasser、Lei Wang、Julia Rosecrans、鈴木理滋、鈴木紗織、吉松組子、Melanie Ott、池田輝政、佐藤佳、高山和雄*、田中伸哉*、田村友和*、福原崇介*（^# ：共同筆頭著者、*：共同責任著者）
DOI：10.1038/s41467-025-67455-4

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医学研究院　福原崇介　教授