糖–脂質の“つなぎ目”が免疫を左右する

• 天然に存在する糖鎖(※1)・複合糖質(※2)の構造を模倣する炭素連結型アナログ(※3)は、糖加⽔分解酵素(※4)に分解されない有⽤な⽣物機能分⼦として期待されています。しかし、内在性糖脂質に多く見られるβ-グリコシド結合を模倣したβ-C-グリコシド(※5)結合を立体選択的に構築する手法は限られていました。
• 今回、極めて高い立体選択性でβ-C-グリコシド結合を構築する新たな合成手法を開発しました。また、合成したC-グリコシド型糖脂質が天然のO-グリコシド型と比較して、自然免疫受容体Mincle(※6)の高い活性化能を示すことを見出しました。
• 炭素連結型β糖脂質アナログ群は、糖脂質と免疫機能の関係理解を進めるとともに、創薬シーズへの展開や新たな免疫治療薬開発への応用が期待されます。

今回発表した研究では、新たな生物活性分子のデザイン指針を示すとともに、その効率的な合成法を開発しました。さらに、量子化学計算による反応メカニズムの詳細な解析、生物活性評価がすべて盛り込まれた大作です。実験項まで含め、かなり読み応えのある論文となっていますのでぜひご一読いただければと思います。

(※1) 糖鎖
複数の糖がグリコシド結合によって鎖状につながった化合物。細胞表面や体内でタンパク質などと相互作用し、免疫反応を含むさまざまな生命現象の制御に関与する。

(※2) 複合糖質
タンパク質や脂質に糖が結合した分子群の総称。糖タンパク質や糖脂質などが含まれる。

(※3) アナログ
元の分子と構造や性質が類似しているが、一部の構成要素が異なる分子。

(※4) 糖加水分解酵素
糖のグリコシド結合に作用し、水を用いて結合を切断（加水分解）する酵素の総称。

(※5) C-グリコシド
糖のアノマー位に炭素（C）が結合した分子の総称。本研究では、天然のO-グリコシド結合における酸素原子を炭素に置換したアナログ分子を指す。

(※6) Mincle
免疫細胞に発現するC型レクチン受容体の一種。主に糖脂質を認識し、免疫応答の活性化に関与する。

掲載誌：Journal of American Chemical Society
タイトル：Linkage-Editing of β‑Glucosylceramide and β‑Glucosylcholesterol: Development of β‑Selective C‑Glucosylation and Potent Mincle Ligands
著者名：Suzuka Chiba, Wakana Kusuhara, Eri Ishikawa, Makoto Yoritate,* Taishi Miura, Kazushi Maeda, 5 Haruto Takamura, Hiroaki Matoba, Sho Yamasaki, and Go Hirai*
DOI：10.1021/jacs.5c17740

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薬学研究院　平井 剛　教授