活性化リンパ球のPTPN3を抑制すると癌に対する免疫治療効果が増強される ～新たな非抗体型免疫チェックポイント阻害剤開発の可能性～

　抗PD-1抗体（ニボルマブ）等の免疫チェックポイント阻害剤では著効例が認められ、近年大変注目されるようになってきました。しかし、既存の免疫チェックポイント阻害剤は抗体薬のみで薬価が高く、効果は限定的で、重篤な有害事象も数多く報告されており、既存の薬剤と併用する治療の可能性を含め、新しい分子を標的とした免疫治療開発は継続する必要があります。
　九州大学大学院医学研究院の大西秀哉准教授および医学系学府博士課程4年の藤村晶子大学院生の研究グループは活性化リンパ球では活性化前に比べてチロシン脱リン酸化酵素であるPTPN3（プロテインチロシンフォスファターゼノンレセプタータイプ３）発現が増加することに着目して研究を行いました。その結果、活性化リンパ球のPTPN3発現を抑制すると、チロシンキナーゼの脱リン酸化が抑制されることで、チロシンキナーゼが活性化し、リンパ球の増殖、遊走、癌細胞傷害活性が亢進すること、即ち活性化リンパ球で発現が亢進するPTPN3が免疫チェックポイントとして作用することが試験管を用いた実験で分かりました。さらに、マウスに患者由来の癌細胞を接種し、同じ患者から採取した活性化リンパ球を投与して治療を行う実験では、PTPN3を抑制した活性化リンパ球を投与したマウスでは、PTPN3を抑制していない活性化リンパ球を投与したマウスに比べ癌のサイズが有意に小さい結果となりました（下参考図）。また、活性化前リンパ球のPTPN3を抑制してもリンパ球機能に影響がないことを確認しており、このことから、PTPN3抑制治療に伴う有害事象（自己免疫反応）が起こりにくいことが示唆されました。本研究の発見は、PTPN3阻害剤が、低分子化合物として開発出来る世界で初の非抗体型※4免疫チェックポイント阻害剤となる可能性を示しています。
　本研究は2019年9月27日(金)(日本時間)に「Cancer Immunology Immunotherapy誌」でオンライン公開されました。なお、本研究は科研費：JP15K10055、JP17H04283、JP18K08682の支援をうけて実施しました。

（参考図）
黒点線：無治療群の腫瘍体積
黒実線：PTPN3を抑制していない活性化リンパ球を投与した群の腫瘍体積
赤実線：PTPN3を抑制した活性化リンパ球を投与した群の腫瘍体積
矢 印：リンパ球投与日