難治性乳がんの原因となる腫瘍内多様性発生のメカニズムを解明

　九州大学生体防御医学研究所の中山 敬一 主幹教授、同大学病院 小野山一郎 助教の研究グループは、がん抑制遺伝子Fbxw7の解析から、Fbxw7の欠損が乳がん発生の原因となり、さらには治療抵抗性の要因となる腫瘍内におけるがん細胞の多様性の原因となっていることを明らかにしました。
　Fbxw7は細胞内でc-MycやNotch1などのがん遺伝子産物を分解し、がん抑制遺伝子としての役割を担っていることが知られていました。乳がんにおいてもFbxw7遺伝子の変異が報告されていましたが、乳腺におけるFbxw7の機能はまだ解析されていませんでした。
　本研究グループは、乳腺におけるFbxw7の機能を詳細に解析するため、乳腺細胞特異的にFbxw7を欠損させたマウスを作製して解析しました。その結果、Fbxw7を欠損した乳腺組織は乳がんを自然発症し、また発生した乳がんには従来トリプルネガティブと呼ばれていたBasal-like型と呼ばれるものを多く認めました。このタイプの腫瘍は未だ予後が悪く、その要因の一つに腫瘍内における細胞の性質の多様性が挙げられます。本研究ではこの点に着目し、腫瘍内の異なるタイプの細胞における遺伝子発現を解析し、Fbxw7がタンパク質分解の標的とするNotch1とp63といった転写因子の下流シグナルのバランスの違いが、1つの腫瘍内に異なるタイプの腫瘍細胞が存在する（腫瘍内の多様性）原因となっていることを明らかにしました。
　今回の成果は、乳がんのなかでも難治性であるBasal-like型の乳がんに対する理解を深めることとなり、効果的な治療法開発の一助となることが期待されます。
　本研究成果は、2020年11月24日（火）午前10時（米国東部時間）に米国科学雑誌「Cancer Research」で公開されました。

腫瘍内におけるがん細胞の多様性
同じ腫瘍内のがん細胞同士でもその性質は異なっており、Fbxw7が欠損して発生する腫瘍では、分解できずに異常蓄積したタンパク質のバランスでがん細胞の性質も異なってくることを明らかにしました。

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研究に関するお問い合わせ先

生体防御医学研究所　中山 敬一　主幹教授