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分解されない、ホンモノそっくりの糖脂質アナログを開発

 
-分子設計を巡る積年の課題を有機合成で解決-

公開日:2020.12.25

 

研究成果 医歯薬学

理化学研究所(理研)開拓研究本部袖岡有機合成化学研究室の平井剛専任研究員(研究当時。現 客員研究員、九州大学大学院薬学研究院教授)、加藤麻理依研修生(研究当時)、袖岡幹子主任研究員、理研環境資源科学研究センター技術基盤部門分子構造解析ユニットの越野広雪ユニットリーダーらの共同研究グループは、細胞の機能に深く関与するスフィンゴ糖脂質[1]の一種ガングリオシド[2]GM3[2]のアナログ(類似化合物)の開発に成功しました。開発したアナログは、GM3と物性・構造がほぼ同じでありながら、生体内の酵素に分解されない性質を持ち、さらにGM3よりも高い生物活性を示しました。
本研究成果は、糖鎖(複合糖質)の機能解明や中分子創薬研究に貢献すると期待できます。

糖鎖は、生体内で酵素の働きにより分解・再構築(代謝)されることから、機能が変化しやすく、それが糖鎖機能を解明する際の障壁となっていました。
今回、共同研究グループは、GM3のグリコシド結合[3]の酸素原子(O)を炭素原子(C)に置き換え、さらにフッ素原子(F)を一つ配置したCHF連結型(R体とS体[4]の異性体が存在)を含む4種のアナログを有機合成し、がん細胞増殖効果に関する生物活性を比較しました。その結果、CHF連結型アナログが高い活性を示し、特にS体アナログはGM3の約1.6倍の活性を持つことが分かりました。さらに、S体アナログはGM3の活性配座[5]の一つに制御されており、分解耐性との相乗効果により生物活性が増強されていることを確認しました。

本研究は、科学雑誌『JACS Au』の掲載に先立ち、オンライン版(12月24日付:日本時間12月24日)に掲載されました。

 

開発したガングリオシドGM3の(S)-CHF連結型アナログの構造式

 

※共同研究グループ
理化学研究所
開拓研究本部 袖岡有機合成化学研究室
   専任研究員(研究当時)   平井 剛  (ひらい ごう)
(現 客員研究員、九州大学 大学院薬学研究院 教授、
理研 環境資源科学研究センター 触媒・融合研究グループ 客員研究員)
研修生(研究当時)         加藤 麻理依(かとう まりえ)
研修生(研究当時)         西澤 絵里 (にしざわ えり)
研修生(研究当時)         太田 英介 (おおた えいすけ)
研修生(研究当時)         渡邉 亨  (わたなべ とおる)
訪問研究員(研究当時)   田村 結城 (たむら ゆうき)
研修生(研究当時)         岡田 光晶 (おかだ みつあき)
主任研究員                     袖岡 幹子 (そでおか みきこ)
(理研 環境資源科学研究センター 触媒・融合研究グループグループディレクター)
環境資源科学研究センター
触媒・融合研究グループ
テクニカルスタッフⅠ  大沼 可奈 (おおぬま かな)
技術基盤部門 分子構造解析ユニット
ユニットリーダー            越野 広雪 (こしの ひろゆき)
創発物性科学研究センター 物質評価支援チーム
チームリーダー               橋爪 大輔 (はしづめ だいすけ)
宮城県立がんセンター研究所 がん薬物療法研究部         
共同研究員       宮城 妙子 (みやぎ たえこ)

 

補足説明
[1] スフィンゴ糖脂質
脂質の一種であるセラミドを基本構造に持つ脂質群(スフィンゴ脂質)のうち、糖修飾されたものを指す。主に細胞外膜に存在し、さまざまなタンパク質およびコレステロールと相互作用することで、細胞機能に関与していることが知られている。

[2] ガングリオシド、GM3
スフィンゴ糖脂質のうち、糖鎖部位にシアル酸を持つものをガングリオシドと呼ぶ。GM3は、シアル酸-ガラクトース-グルコース-セラミドの構造を持つ最も単純なガングリオシドの一つである。細胞の増殖・分化・運動性に重要であり、がん・糖尿病・視覚機能などとの関連が示唆されている。

[3] グリコシド結合
通常、糖は環内にある酸素原子(O)の隣に水酸基(-OH)を持ち、別の糖のそれ以外の水酸基と脱水縮合して、糖と糖の間が酸素原子を介して連結される。この酸素を介した糖の結合をグリコシド結合と呼び、図1に示すように、シアリダーゼのような加水分解酵素はこの酸素原子の左側の結合を切断する。

[4] R体とS体
炭素原子に四つ異なる置換基が結合している場合は、互いに重なり合わない二つの異性体(右手と左手の関係と呼ばれる)が存在する。R体とS体は、これらの異性体を、(カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って)区別する際に用いられる表記法である。

[5] 活性配座、立体配座
分子は、元素が化学結合でつながって構成されている。同じ分子でも、結合は回転できるため、異なる形(立体配座)を複数持つことが可能である。
グリコシド結合の場合、二つの糖の立体的な反発と、酸素原子の電子的影響で、一つないし二つの安定な立体配座を持つと考えられる。このうち、生物活性を示す際に重要な配座を、本稿では活性配座と表記している。

 

論文情報

タイトル:
著者名:
Hirai, Go; Kato, Marie; Koshino, Hiroyuki; Nishizawa, Eri; Oonuma, Kana; Ota, Eisuke; Watanabe, Toru; Hashizume, Daisuke; Tamura, Yuki; Okada, Mitsuaki; Miyagi, Taeko; Sodeoka, Mikiko
掲載誌:
JACS Au
DOI:
10.1021/jacsau.0c00058

研究に関するお問い合わせ先

薬学研究院 平井 剛 教授

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