糖尿病によりアルツハイマー病が悪化！

　九州大学生体防御医学研究所の中別府雄作主幹教授のグループは、糖尿病が脳内のインスリン抵抗性とDNAの酸化損傷を引き起こすことで、アルツハイマー病（AD）の病態を増悪させることを明らかにしました。
　多くの疫学研究から、糖尿病がAD発症の主要な危険因子となることが指摘されています。しかしながら、ADのトランスジェニックマウスモデルを用いた研究では、これを支持する結果と否定する結果の両方が報告され、なぜ糖尿病がADの危険因子となるのかそのメカニズムは不明でした。
　研究グループは、トランスジーンに由来する潜在的なアーティファクトを克服するために、AppNL-F/NL-Fノックインマウスモデルを用いて研究を行ないました。このAppNL-F/NL-Fマウスは、アミロイド前駆タンパク質（APP）（※1）が過剰に産生されることはなく、生後半年から大脳や海馬にAβプラーク（※2）が沈着し、生後１年半で非常に軽度の認知障害を示すADの初期モデルです。野生型とAppNL-F/NL-Fマウスを生後半年から通常食または高脂肪食（HFD）で１年間飼育したところ、HFDで飼育した野生型とAppNL-F/NL-Fマウスはともに同程度に肥満となり、二型糖尿病を発症しました。HFDで飼育したAppNL-F/NL-Fマウスのみが顕著な認知機能障害を示し、さらに海馬のインスリン抵抗性に加えて、Aβ沈着とミクログリオーシス（※3）の著しい増悪を認めました。HFDで飼育したAppNL-F/NL-Fマウスの海馬では、海馬歯状回の顆粒細胞層が萎縮し、顆粒細胞の核にグアニン塩基の酸化で生じた8-オキソグアニンの蓄積が顕著に増加していました。HFDで飼育したAppNL-F/NL-Fマウスでは、Aβ結合タンパク質の１つであるトランスサイレチン（TTR）の発現が顕著に減少しており、TTRの枯渇がHFDで飼育したAppNL-F/NLの海馬におけるAβ沈着の増加の原因であることが示唆されました。
　今回の発見は、糖尿病を予防することでADの発症や進展をコントロールできることを示しており、新たな予防と治療法の開発が期待されます。本研究は2021年7月10日に英国解剖学会誌「Aging Cell誌」にOnline公開されました。

【用語解説】
(※1) アミロイド前駆タンパク質（APP）：APPは、多くの組織で発現している膜タンパク質で、神経細胞のシナプスに濃縮されている。APPの機能は未知であるが、シナプス形成、神経可塑性、抗菌活性、鉄排出の調節などに関わるとされている。APPのカルボキシ末端側の一部がβおよびγセクレターゼ（タンパク質分解酵素）によって切断されて、40個前後のアミノ酸残基からなるアミロイドβ（Aβ）ペプチド（Aβ40やAβ42）が生成される。

 (※2) Aβプラーク：神経細胞が何らかの要因でAβを過剰に生成し細胞外に分泌すると最初は可溶性であるが次第に凝集してオリゴマーとなり、最終的には不溶性の凝集体、すなわちAβプラークを形成する。アルツハイマー病患者の脳に存在する老人斑の大部分はAβ42からなるAβプラークである。

 (※3) ミクログリオーシス：正常な脳の中でのミクログリアは突起を伸ばした形だが、周辺に何らかの障害が生ずると、突起を縮め、細胞体部分が大きくなる「活性化型」にかわり、やがて、アメーバ状に形を変えて、障害部周辺に集まってくる。このような活性化ミクログリアは、活性酸素や炎症物質を産生し、神経炎症を増悪することが知られている。また、活性化ミクログリアは貪食能も亢進しており、正常な神経細胞なども貪食することが指摘されている。このような細胞障害性のミクログリアの増生をミクログリオーシスと呼ぶ。

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生体防御医学研究所　中別府　雄作　教授