卵子染色体の正常性維持におけるヒストン修飾の新たな役割を解明

• ヒストン修飾(※1)であるH3K4me3(※2)は主に転写活性化に関与する重要な制御機構として広く知られていますが、転写の起きていない卵子の染色体においてH3K4me3が多く存在しており、その機能は不明でした。
• 今回の研究により、マウス卵染色体上ではH3K4me3が皮質側に偏在する特殊な局在パターンを示し、卵染色体の正確な分配に関わる紡錘体(※3)の性質に影響を与え、受精後の正常発生にも必要であることを明らかにしました。
• 本研究により、遺伝子発現制御や胚発生において中心的役割を担うヒストン修飾の新たな機能を示しました。また、卵子における染色体異常は流産や遺伝子異常へとつながることが知られており、本研究で見つけたH3K4me3の機能との関わりの解明が今後期待されます。

卵子（卵母細胞）が受精後に正常発生するためには、染色体の正確な分配が必要不可欠であり、この機構の異常が不妊症や流産の原因の一つとなっています。成熟卵子（MII期卵）(※4)では、染色体が正しく機能するために多くのメカニズムが働いています。その一つに、染色体を構成するヒストンタンパク質の化学修飾があります。ヒストン修飾の内、H3K4me3は転写活性化に重要な役割を担うことが知られていますが、転写が行われていないMII期卵においても染色体上に多量に存在していることが知られていました。

本研究により、成熟卵染色体におけるH3K4me3は、遺伝子の転写制御とは異なる新たな役割として、染色体や紡錘体の安定性維持に必要であることを世界で初めて明らかにしました。

九州大学大学院農学研究院の宮本圭教授の研究グループ、近畿大学大学院生物理工学研究科博士後期課程3年鷹巣篤志氏、山縣一夫教授、松本和也教授の研究グループ、旭川医科大学医学部の日野敏昭准教授、理化学研究所（理研）生命機能科学研究センターの北島智也チームディレクターの研究グループ、東京大学大学院理学系研究科の大杉美穂教授、および理研バイオリソース研究センターの小倉淳郎副センター長の研究グループは、マウスの成熟卵染色体において細胞膜側（皮質側）にH3K4me3が蓄積していることを発見しました（図1）。さらにH3K4me3を卵子染色体から人工的に除去したところ、染色体を整列させる構造である紡錘体が不安定化し、受精後に正常な胚へと発生する能力が著しく低下することを明らかとしました。また、老化卵子においては、H3K4me3が異常に低下することも報告しております。

今回の発見は、広く研究されてきたH3K4me3の新たな機能を示す発見であるとともに、不妊治療や流産予防の分子標的として期待され、卵子の染色体分配異常の解明や治療への新たな道を拓くと考えられます。

本研究成果は米国科学誌「Journal of Biological Chemistry」に2025年5月29日（木）にオンライン公開されました。

（※1）ヒストン修飾
ヒストンとは細胞核内にあるDNAが巻き付いているタンパク質のことを指す。DNAをコンパクトにまとめると同時に、遺伝子の発現制御にも関与する。特に、ヒストンに化学的な修飾（メチル化、アセチル化など）が加えられる現象のことをヒストン修飾と呼ぶ。これにより、周囲のDNAの構造や遺伝子のオン・オフが調節される。

（※2）H3K4me3（ヒストンH3のリジン4のトリメチル化）
ヒストンH3タンパク質の4番目のリジンに3つのメチル基が付加された修飾。一般的には活性型の遺伝子領域に存在し、転写活性と関連している。

（※3）紡錘体
細胞分裂時に染色体を分配するために形成される繊維状構造。微小管から構成される。

（※4）成熟卵子（MII期卵）
受精可能な卵子が出来上がるまでには、卵母細胞という卵子の元となる細胞が発育し、減数分裂を経てMII（metaphase II）期まで成熟する必要がある。精子と受精して発生を開始できる状態で細胞周期を停止している卵子のことを特に、MII期卵とよぶ。

掲載誌： Journal of Biological Chemistry
タイトル： Characterization of H3K4me3 in mouse oocytes at the metaphase II stage
著者名：Atsushi Takasu, Toshiaki Hino, Osamu Takenouchi, Yasuki Miyagawa, Zhihua Liang, Shota Tanaka, Tomoya Mimura, Chisato Ida, Yuki Matsuo, Yuna Lee, Haruka Ikegami, Miho Ohsugi, Shogo Matoba, Atsuo Ogura, Kazuo Yamagata, Kazuya Matsumoto, Tomoya S Kitajima, Kei Miyamoto
DOI：10.1016/j.jbc.2025.110308

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農学研究院　宮本圭　教授